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糖解作用是指在無氧條件下葡萄糖被分解為丙酮酸的過程，每分解一分子的葡萄糖，產生兩分子的丙酮酸和兩分子的ATP，以此為細胞提供能量。
糖解作用是細胞代謝的重要途徑，有氧糖解作用也是神經元中葡萄糖代謝的主要方式[1]。但是，神經元中的糖解作用水平卻很低，形成了能量悖論。
來自西班牙莎拉曼卡大學的研究人員利用小鼠模型，對神經元中的糖解作用水平以及相關代謝通量進行了分析。結果發現，
高神經元糖解作用水平的小鼠出現了粒線體異常積聚、復合物I分解、粒線體氧化還原應激等問題。並且，研究人員還發現小鼠出現了認知下降和代謝症候群
。
消除神經元的粒線體氧化還原應激或恢復大腦NAD+水平可以改善小鼠的認知障礙
。
研究發表在【自然·代謝】上[2]。
6-磷酸果糖-2-激酶/2,6-二磷酸果糖酶-3（PFKFB3）是參與糖解作用調節的關鍵酶，與葡萄糖代謝速率有關。CDH1是泛素連線酶APC/C的輔助因子，高APC/C活性會導致PFKFB3蛋白的不穩定，從而導致神經元中糖解作用的降低。
在AD患者神經元中可以觀察到糖解作用水平異常升高。因此，研究人員構建了神經元PFKFB3表達升高的CamkIIα-Pfkfb3小鼠模型。PFKFB3水平增加的神經元具有更高的糖解作用通量，但同時粒線體ROS增加，表現出氧化還原應激。
神經元特異性PFKFB3表達啟用糖解作用並導致氧化還原應激
透過對PFKFB3神經元的粒線體功能進行評估，研究人員發現，粒線體復合物I（CI）活性受損，ATP相關氧消耗率受損，其他代謝途徑也受到影響，葡萄糖消耗和乳酸生成的速率分別是之前的約2.5倍和1.3倍，丙酮酸到乳酸的轉化率隨著PFKFB3水平升高而升高，但是NAD+水平並沒有隨之升高，表明再生NAD+的能力受損。
同時，CamkIIα-Pfkfb3小鼠神經元功能標誌物減少，海馬和下視丘的神經元雕亡增加，免疫細胞化學分析顯示海馬神經元的完整性被破壞。而小鼠行為也發生了一系列變化，比如在曠場實驗中表現出恐懼和焦慮，運動能力和耐力下降，並且在新型物體辨識測試中表現出短期認知障礙。
CamkIIα-Pfkfb3小鼠認知功能受損
神經元PFKFB3水平升高對小鼠的影響還體現在其他方面。在小鼠8個月時，體重相比於野生型小鼠顯著增加，皮下和腹部的白色脂肪及棕色脂肪增加，肝臟增大，並出現肌肉減少癥，血漿甘油三酯、瘦素、胰島素水平也受到影響，無法在葡萄糖耐受性測試中降低血漿葡萄糖水平，下視丘內側基底節自噬通量受損。
在神經元中過表達mCat基因調節PFKFB3水平，可以緩解PFKFB3過表達所引起的種種負面效應，小鼠代謝紊亂、體重增加、神經元功能障礙和認知下降等均有所好轉。
總的來說，研究發現神經元保持低糖解作用活性以保證NADPH的生成，從而維護神經元的抗氧化能力、保護神經元免受氧化應激引起的粒線體損傷。當神經元中粒線體功能受損時，NAD+的再生能力受損，會導致自噬受損和小鼠認知缺陷。這個機制可以解釋艾爾茨海默病等疾病中異常升高的糖解作用活性，抑制神經元特異性PFKFB3表達可能是潛在的治療策略。
參考文獻：
[1]https://www.nature.com/articles/s41593-023-01476-4
[2]Jimenez-Blasco D, Agulla J, Lapresa R, et al. Weak neuronal glycolysis sustains cognition and organismal fitness[J]. Nature Metabolism, 2024: 1-15.
本文作者丨王雪寧
