肝臟炎癥是身體其他部位癌癥的常見副作用，長期以來一直與更糟糕的癌癥結果有關，最近與對免疫療法的不良反應有關。現在，賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心和佩雷爾曼醫學院的研究人員相信他們知道原因。
該團隊在 【自然免疫學 】上發表了「肝細胞透過釋放血清澱粉樣蛋白A蛋白協調癌癥中的免疫逃避」的研究，發現癌癥誘導的肝臟炎癥導致肝細胞分泌血清澱粉樣蛋白A（SAA）蛋白，這些蛋白在體內迴圈並阻礙T細胞浸潤和攻擊其他地方腫瘤的能力。
「T細胞浸潤到腫瘤中是一個有利的預後特征，但大多數實體瘤缺乏生產性的T細胞反應。協調T細胞排斥的機制尚不完全清楚，「研究人員寫道。
「SAA的基因消融以T細胞依賴性方式提高了腫瘤切除後的生存率。同樣，在胰腺導管腺癌患者中，手術後的長期幸存者表現出比短期幸存者更低的血清 SAA 水平。總而言之，這些數據定義了肝臟和腫瘤免疫生物學之間的基本聯系，其中肝細胞控制著癌癥中的生產性T細胞監視。
更有效的策略
「我們希望更好地了解是什麽導致癌癥對免疫療法產生抵抗或反應，以幫助為患者設計更有效的策略，」資深作者Gregory Beatty博士說，他是血液腫瘤學副教授，賓夕法尼亞大學胰臟癌研究中心臨床和轉化研究主任。「我們的研究結果表明，肝細胞釋放SAA蛋白，有效地作為調節抗癌免疫的免疫檢查點，使其成為一個有前途的治療靶點。
該研究建立在該團隊先前的研究基礎上，包括共同主要作者Meredith Stone博士，研究助理和研究生Jesse Lee，研究癌癥中的肝臟炎癥：在2019年的一項研究中，他們展示了它如何促進胰腺腫瘤轉移到該器官。2021 年，Beatty 實驗室的研究人員觀察到，全身炎癥涉及許多與肝轉移有關的相同分子，與胰臟癌患者對免疫療法的較差反應有關。
這項最新研究旨在更詳細地調查肝臟炎癥如何阻止這些免疫增強療法的效果。
科學家們研究了胰臟癌的小鼠模型，測量了胰腺腫瘤中T細胞浸潤的量，這是抗腫瘤免疫活性的基本指標。他們發現，腫瘤中T細胞浸潤較少的小鼠往往有更多的肝臟炎癥。這些小鼠還顯示出一種稱為IL-6 / JAK / STAT3通路的炎癥訊號通路的更強跡象 - 該團隊在2019年的研究中與肝轉移有關。
研究人員接下來表明，肝細胞中的STAT3啟用與稱為樹狀細胞的免疫細胞的產生減少有關，樹狀細胞對正常的T細胞反應至關重要。當科學家從肝細胞中刪除STAT3時，樹狀細胞的產生和T細胞活性增加，以前只有低T細胞浸潤的腫瘤發展出高T細胞浸潤。
最終，研究小組發現，肝細胞中的STAT3啟用透過誘導SAA蛋白的產生而具有樹狀細胞和T細胞抑制作用，SAA蛋白靶向免疫細胞上的受體。刪除SAA蛋白具有與刪除STAT3相同的免疫恢復作用，並增加了手術切除胰腺腫瘤的小鼠的生存時間和治愈的可能性。
為了了解小鼠模型的發現是否會轉化為人類，研究小組測量了手術切除胰腺腫瘤的患者組織樣本中的SAA水平，發現手術時SAA水平低的患者在手術後繼續有更長的生存時間。
「人類患者的轉化發現強調了我們在小鼠中發現的可能臨床相關性，」Beatty說。「現在我們已經展示了肝臟炎癥如何為免疫治療設定障礙，我們的下一步是看看是否可以靶向相同的途徑來逆轉已經發生肝轉移的患者的炎癥。
研究團隊現在正致力於建立進一步的臨床前和最終臨床研究，將STAT3和/或SAA抑制劑作為潛在的附加療法與免疫療法相結合 - 例如，在手術前 - 可以改善癌癥患者的預後。
