盡管肝臟被譽為人體中最堅韌的器官之一，但它同樣可能因承受壓力和自然老化而受損，進而誘發疾病、形成嚴重疤痕，甚至導致器官功能衰竭。
杜克大學的研究團隊或許已解鎖了肝臟再生的鑰匙。他們利用小鼠模型和人類肝組織進行研究，發現老化過程會觸發特定肝細胞的雕亡。令人振奮的是，他們成功利用一種實驗性藥物，在小鼠身上逆轉了這一老化趨勢。
這項發表於【自然·衰老】（Nature Aging）期刊的研究成果，為數百萬因高膽固醇、肥胖、糖尿病等因素導致肝臟提前老化的患者帶來了曙光。杜克大學醫學院的傑出醫學教授安娜·梅·迪爾博士（Anna Mae Diehl, M.D.）作為資深作者表示：「我們的研究揭示，老化並非不可逆轉，無論年齡多大，都有改善的空間。」
深入解析肝硬化與MASLD
迪爾博士及其團隊致力於探索非酒精性肝病如何逐步演變為肝硬化，這一過程伴隨著肝臟的瘢痕化，最終可能導致器官功能喪失。他們指出，老化是非酒精性肝病患者發展為肝硬化的關鍵風險因素之一，這種疾病被統稱為代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD），全球約有三分之一的成年人受其影響。
透過小鼠肝臟的研究，研究人員發現了老化肝臟特有的遺傳標記，這些標記與年輕肝臟截然不同。老年肝臟中，大量基因被啟用，導致肝細胞——肝臟的主要功能細胞——逐漸退化。
「我們發現，老化促進了肝細胞中鐵依賴性的程式性細胞死亡，即鐵死亡。」迪爾博士解釋道，「而代謝應激則加劇了這一過程，加劇了肝臟損傷。」
基於這一發現，研究人員進一步分析了人類肝組織樣本，發現患有肥胖和MASLD的個體肝臟中也存在這些遺傳標記，且病情越嚴重，標記訊號越強。
尤為關鍵的是，MASLD患者肝臟中的關鍵基因被高度啟用，促進了透過鐵死亡途徑的細胞死亡，這為研究人員提供了明確的幹預靶點。
「我們找到了阻止這一過程的方法。」迪爾博士充滿信心地說。
鐵穩態抑制劑-1的試驗與成效
研究團隊再次將目光投向小鼠，讓年輕和老年小鼠攝入易導致MASLD的飲食。隨後，他們給一半小鼠服用安慰劑，另一半則接受名為鐵穩態抑制劑-1的藥物治療，該藥物旨在抑制細胞死亡途徑。
治療後的分析結果顯示，接受鐵穩態抑制劑-1治療的小鼠肝臟在生物學特征上幾乎與年輕健康的肝臟無異，這一效果在繼續食用疾病誘發飲食的老年小鼠身上同樣顯著。
「這對所有人來說都是振奮人心的訊息。」迪爾博士表示，「就像是讓老年小鼠大快朵頤漢堡和薯條，而它們的肝臟卻保持著年輕小鼠般的健康狀態。」
此外，研究團隊還探討了肝臟中的鐵死亡過程如何影響其他器官的功能，這些器官在MASLD進展過程中也常受到損害。他們發現，特定的遺傳標記能夠區分患病的心臟、腎臟和胰腺與健康器官，表明受損的肝臟會加劇其他組織中的鐵死亡壓力。
「綜上所述，我們證明了老化透過增加鐵死亡壓力促進了MASLD的發展，而透過減輕這一影響，我們可以有效逆轉肝臟損傷。」迪爾博士總結道。
該研究得到了美國肝病學會頂峰獎、美國國立衛生研究院及勃林格殷格翰制藥公司的資金支持，其作者團隊還包括Kuo Du、Liuyang Wang、Ji Hye Jun、Rajesh K. Dutta、Raquel Maeso-Díaz、Seh Hoon Oh和Dennis C. Ko等傑出科學家。
