一個多世紀前，德國精神科醫生阿洛伊斯·艾爾茨海默（AloisAlzheimer）接診和治療了一名患有特殊癥狀的患者，她伴有短時記憶喪失、認知功能障礙的癥狀。隨著病情加重，患者最終因這種奇怪疾病去世了。
艾爾茨海默醫生在檢測她的大腦樣本後，發現了兩個明顯的特征——神經炎性斑塊和神經纏結，而之後有著類似癥狀和病理特征的疾病也被命名為艾爾茨海默病（AD）。在後續多年的研究裏，β澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊與Tau蛋白導致的神經纏結成為了AD研究領域的重點。而FDA近20年來完全批準的首款AD治療藥物，其原理就是透過減少大腦中的澱粉樣蛋白沈積發揮作用。
不過，Aβ斑塊與神經纏結並非艾爾茨海默醫生當初的所有發現，他曾在樣本描述中還指出， 患者大腦中的膠質細胞內部存在脂質小囊 。不過，這種膠質細胞與脂質（glial-lipid）的病理特征並沒有受到太多的關註。
3月14日，【自然】雜誌上發表了一項來自史丹佛大學TonyWyss-Coray教授團隊的重磅論文，研究團隊發現了 一種由脂滴相關酶ACSL1定義的小膠質細胞狀態 。根據論文，那些基因型為APOE4/4的患者，表達ACSL1的小膠質細胞數量更高，並且AD發生的遺傳風險與小膠質細胞的脂滴（lipiddroplet）累積存在聯系， 該發現或將為AD療法帶來全新的治療靶點和策略 。
研究提到的APOE基因負責編碼載脂蛋白E，參與著細胞的脂蛋白轉化與代謝。同時，它也是預測AD發生風險的重要遺傳因素，與攜帶APOE3的人群相比，攜帶2個APOE4拷貝的人患AD的風險要顯著更高。
新研究中，作者收集了具有APOE4/4基因型的AD患者的大腦皮質組織樣本，並且對其進行了單核RNA測序分析，對照組則為具有APOE3/3的AD患者樣本。研究在大腦主要細胞型別中產生了約10萬個單核轉錄組，他們重點關註了小膠質細胞的差異。
與對照相比，APOE4/4個體的小膠質細胞，差異最大的是編碼脂質處理酶ACSL1的基因，而ACSL1恰好是脂滴生物發生的關鍵。而根據樣本的細胞染色分析，那些充滿脂質的細胞大多都聚集在Aβ斑塊周圍，與此相似的是，那些表達ACSL1的小膠質細胞也傾向於聚集在Aβ斑塊附近，這也暗示兩者可能就是同一類細胞。
此外，作者在誘導多能幹細胞生成的小膠質細胞模型中引入纖維狀的Aβ，可以直接誘導細胞ACSL1的表達，甘油三酯合成以及脂滴的累積，並且上述變化在APOE4/4基因型的細胞中顯著更高。
作者指出，ACSL1的高度表達已經可以用於定義小膠質細胞的一種獨特狀態，他們將其稱作LDAM，代表著與脂滴相關且與疾病相關的小膠質細胞。與健康個體相比，LDAM在AD個體大腦中更為普遍，尤其是在APOE4/4基因型個體中富集更加明顯。
觀察結果顯示，AD患者的神經元並不會上調ACSL1，因此他們推測在神經元裏發現的過量脂質也可能來源於小膠質細胞。盡管與艾爾茨海默醫生的發現相距百年，但新研究終於證實脂質累積的確在推動AD的發生與發展，而該過程是由LDAM介導的，這一發現在未來或為AD治療策略研發帶來了全新靶點和方向。
參考資料：
[1]MichaelS.Haney.etal.APOE4/4islinkedtodamaginglipiddropletsinAlzheimer’sdiseasemicroglia.Nature(2024).DOI:10.1038/s41586-024-07185-7
