難治性高血壓 （ TRH ） 患者 的 靶器官損害風險高、預後差，是高血壓管理的 重點和難點 。 TRH 發生發展 的 機制復雜 ， 其中腎素 -血管收縮素-醛固酮系統起重要作用 ，對醛固酮具有拮抗作用 的鹽皮質激素受體拮抗劑（ MRA ）是治療 TRH 的 重要 藥物選擇之一。 近日， Eur Heart J 發表的一篇綜述詳細闡述了 MRA的心腎保護作用。
TRH患者心血管（CV）事件發生風險增加
TRH是指，即使使用三種機制互補的降壓藥物（其中一種為噻嗪類利尿劑），血壓仍未達到<130/80 mmHg的高血壓。TRH患者CV事件的發生風險增加。在正確測量的前提下，將收縮壓（SBP）降低至<120 mmHg，同樣可降低III期慢性腎臟病（CKD）患者的CV風險。
持續減少鈉攝入量、運動、減肥和減少飲酒等生活方式幹預，可有效降低SBP，但這些方式通常難以持續。
TRH患者原發性醛固酮增多癥發病率增加，患者預後不佳
TRH患者原發性醛固酮增多癥發病率增加約20%，原發性醛固酮增多癥可增加患者的CV、腎臟以及卒中風險。在TRH合並CKD患者中，血清醛固酮升高與CKD進展和終末期腎病（ESKD）的發生相關。醛固酮升高伴鈉攝入增加或氧化應激增加與炎性細胞因子增加、氧化應激、內皮功能障礙有關，可導致心肌、血管和腎臟炎癥及纖維化，最終可進展為ESKD，甚至CV死亡。
許多TRH患者年齡較大，雖然與年輕患者相比，血清醛固酮水平可能在正常範圍內，但MR表達增加。高鈉飲食和白蛋白尿水平升高的CKD患者MR表達也會增加。臨床前和臨床研究數據提示，即使SBP得到控制，血清醛固酮增加或MR表達增加也會使TRH患者暴露於醛固酮的不良效應，醛固酮的不良效應獨立於血壓。
腎素-血管收縮素系統（RAS）抑制劑最初可降低醛固酮水平，但在短期內，醛固酮水平通常會恢復或超過基線值（「醛固酮逃逸」）。因此，許多TRH合並CKD患者的醛固酮水平仍然較高。
MRA治療TRH的重要藥物之一
PATHWAY-2試驗表明，在腎功能正常的TRH患者中，與其他藥物相比，螺內酯（甾體類MRA）可降低SBP。然而，螺內酯在TRH中的套用仍不理想，部份原因在於許多患者合並CKD和2型糖尿病（T2DM），如果存在高鉀血癥的危險因素（即腎小球濾過率[eGFR]<45 mL/min），螺內酯可能引起高鉀血癥和/或eGFR降低。使用螺內酯治療的III期及以上CKD患者，由於高鉀血癥增加、eGFR下降和/或性相關副作用增加，通常在第一年停藥。
AMBER試驗表明，在TRH合並晚期CKD患者中，同時給予鉀結合劑（如Patiromer）和螺內酯可降低高鉀血癥的風險，且耐受性良好。但目前鉀結合劑與螺內酯的伴隨使用仍然較低。因此，許多TRH患者的SBP仍>130 mmHg，CV和腎臟風險增加。
此外，TRH合並CKD和/或T2DM的患者常因血清肌酐水平升高（而不是高鉀血癥）停用螺內酯。值得註意的是，與使用MRA相關的肌酐升高由血流動力學介導，並且與大多數減緩CKD進展的藥物導致的肌酐升高一樣可逆。當eGFR降低至<25 mL/min時，即使血清肌酐升高（達30%，穩定，且無高鉀血癥），也可改善腎臟結局。非甾體類MRA（如非奈利酮）可減緩CKD向ESKD的進展，並降低CV風險。對於eGFR下降<30%的TRH患者，如果血鉀仍<5.5 mEq/L，應嘗試給予和繼續MRA治療。
使用MRA時高鉀血癥的應對
不應因高鉀血癥而拒絕使用MRA，可以透過以下方式應對：向患者提供膳食鉀教育、在eGFR<30 mL/min的患者中，增加長效袢利尿劑的使用，和/或使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑（可減少MRA相關的高鉀血癥）。如果這些應對措施無效/失敗，或有證據表明血清鉀>5.5 mEq/L，則應給予鉀結合劑（Patiromer或環矽酸鋯鈉），以維持治療。
TRH治療的臨床探索
多項探索TRH治療的相關研究正在進行中，相信在不久的未來將會出現更有效、耐受性更好的治療藥物：
➤在一項針對III B/IV期CKD的II期試驗中，89%的患者符合TRH的定義，Ocedurenone（非甾體MRA）治療患者SBP較安慰劑降低了10 mmHg，且耐受性良好，因高鉀血癥或任何與性相關的副作用而停藥的發生率低。
➤有研究表明，醛固酮合酶抑制劑（如Baxdrostat）有助於降低TRH患者的SBP，且耐受性良好。但Baxdrostat尚未在III b/IV期CKD患者中進行評估，因此，與非甾體類MRA相比，其安全性和獲益/風險仍有待確定。
小結
TRH患者CV事件的發生風險和原發性醛固酮增多癥發病率增加，醛固酮升高的TRH患者預後不佳，TRH治療涉及控制血壓和預防醛固酮介導的不良效應。
MRA可有效降低TRH患者SBP，減緩CKD向ESKD的進展，並降低CV風險，不應因高鉀血癥避免使用MRA。
相信未來，將會出現更有效、耐受性更好的TRH治療藥物。
參考文獻：Bertram Pitt, Bertram Pitt. Resistant hypertension: cardiorenal protection with mineralocorticoid receptor blockade. Eur Heart J. 2024 Jan 7;45(2):136-138.
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