與傳統腫瘤治療方法（如手術、放療、化療）相比，癌癥免疫治療屬於一個新興的領域，旨在 透過恢復免疫系統，以辨識和摧毀腫瘤細胞 。其中， 以免疫檢查點抑制劑（ICI）為代表的免疫治療被認為是腫瘤治療的裏程碑 ，透過 啟用T細胞、促進細胞毒性訊號通路、殺傷腫瘤細胞 ，徹底 改變了晚期惡性腫瘤的治療，有效提高了患者的總體生存率 。然而，免疫療法的治療效果各不相同，仍然迫切需要確定治療反應和耐藥性的預測因素，並制定協同策略來增強治療反應。
隨著新一代測序和微生物組技術的不斷叠代，大量研究表明， 腸道菌群組成與腫瘤有著密切的關聯，會影響腫瘤的發生、發展及對免疫治療的反應。 透過調節腸道菌群，可增加實體腫瘤對ICI的敏感性，增強免疫治療反應，減少並行癥，從而提高晚期惡性腫瘤患者的生活品質，延長其生存期、改善患者的預後。值得一提的是， 在剛剛結束的2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，報道了兩項關於糞菌移植治療癌癥患者新發或難治性免疫性結腸炎的相關研究 ，再次驗證了腸道菌群在提高抗癌療效、改善癌癥治療副作用方面的獨特魅力。
腸道菌群：開啟腫瘤治療新時代
腸道擁有百萬億的微生物群（例如與人體內共生的細菌、真菌、病毒等）和龐大量級的神經元，被譽為一個「超級器官」，腸道微生物群落與其代謝產物，在眾多因素中保持著抑制和促進腫瘤發生的微妙平衡，對人體的免疫和代謝有顯著影響。鑒於微生物組具有多方面的抗癌作用，微生物組失調會嚴重影響癌癥治療的反應和結果。
2015年【科學】雜誌上，首次提出了腸道微生物群在免疫療法反應中的作用。腸道菌群可產生強大的免疫反應，在 調節宿主的免疫調節、維持腫瘤微環境（TME） 和 癌癥免疫穩態方面 發揮著獨特的作用。重要的是，與腫瘤基因組學不同，腸道微生物群是可改變的。因此，對免疫檢查點抑制劑治療無效的患者進行糞便菌群移植，有望為患者帶來更好的預後。目前可透過多種方式，如 飲食幹預、補充益生菌或益生元、糞便菌群移植（FMT） 等（詳見下圖），來改變腸道菌群的組成，從而改善癌癥治療反應。其中，較為直接且成熟的調節菌群方式是透過FMT。
圖1 腸道微生物組與癌癥免疫治療的潛在機制與結果
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糞便菌群移植（FMT）是從健康個體捐獻的糞便中，分離出糞便菌群，以菌液或莢膜的形式 ，透過 內窺鏡灌註 或 膠囊口服 的方式， 移植到患者腸道中 ， 以重建新的腸道菌群，恢復微生物的多樣性 （詳見下圖）。
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研究顯示，糞便菌群移植（FMT）正在免疫療法環境中的多項臨床試驗中進行研究，可在對ICI治療無效的患者中產生反應，是一種極具潛力的腫瘤治療新方法，預計透過調整腸道菌群、最佳化免疫治療，以提高晚期惡性腫瘤患者的生活品質，延長其生存期。
糞便微生物群移植榮登2024 ASCO大會，劍指難治/新發的免疫介導性結腸炎
劍指難治性免疫介導性結腸炎，超80%的患者獲得臨床緩解
▲截圖源自「ASCO Publications」
糞便微生物群移植（FMT）在治療免疫檢查點抑制劑所致的難治性免疫介導性結腸炎（IMC）方面，顯示出良好的療效。一項「 透過糞便移植，改善免疫檢查點抑制劑（ICI）所致結腸炎 」的臨床研究（NCT03819296），共入組59例患者，其中，大多數患者的 腹瀉高峰等級≥3（94.9%）、結腸炎等級≥2（91.5%） 。96.6%的患者接受了 皮質類固醇 治療，91.5%的患者接受了 維多珠單抗或英夫利昔單抗 治療，結果顯示如下：
1、入組接受糞便微生物群移植（FMT）治療後， 癥狀反應為84.7% ，中位反應時間為4天。
2、 84.7%（50例）的患者表現出臨床緩解 ，其中， 18.6%（11例）的患者能夠恢復免疫檢查點抑制劑（ICI）治療 ，其中 9例患者保持緩解狀態 。
3、在PRO分析中，觀察到糞便微生物群移植後12周內，患者的 腹瀉 （61%~11%，p<0.01）、 腹脹 （36%~7%，p<0.05） 癥狀顯著改善 ， 中度至重度癥狀減少了49.4% 。
綜上，FMT可作為對標準治療效果不佳的難治性免疫介導性結腸炎的潛在治療選擇，以避免長期依賴類固醇和免疫抑制。
新診斷免疫介導性結腸炎FMT治療後，超60%的患者恢復癌癥治療
▲截圖源自「ASCO Publications」
2024年ASCO大會還報告了一項「 糞便微生物群移植（FMT）治療新發的免疫介導性結腸炎（IMC），初步臨床試驗（NCT0403861）數據 」。本次研究共納入12例患者，在免疫介導性結腸炎（IMC）發病後中位31天（IQR：16~67天）內，接受一線糞便微生物群移植（FMT）治療。
結果顯示， 83.3% 的患者在糞便微生物群移植（FMT）治療後1~7天內（中位5天），癥狀就已獲得改善 。其中， 75% （9例）患者在隨訪結束時， 結腸炎緩解 ； 63.6% （7例）患者在FMT治療後， 能恢復癌癥治療 ； 33.3% （4例） 患者可恢復免疫檢查點抑制劑（ICI）治療 ，且恢復ICI治療的患者中，無一例出現結腸炎復發。
綜上，該研究表明，糞便微生物群移植（FMT）可成為免疫介導性結腸炎（IMC）的有效一線治療方法，並能快速緩解大多患者的癥狀，同時避免使用類固醇藥物。
如果您還想了解糞菌移植、客製益生菌或腸道菌群的更多輔助抗癌訊息，可送出資料至 全球腫瘤醫生網醫學部評估 。
腸道菌群：降低癌癥治療副作用的「全能選手」，開啟全新抗癌模式
目前傳統抗癌手段（如手術、放化療等），在抗癌的同時，還可能產生諸多副作用，不僅影響後續的治療，還可能影響患者的生存品質。不過值得欣慰的是，近年隨著益生菌等腸道菌群的套用，有助於降低或預防抗癌過程中產生的部份副作用。
長雙歧桿菌促進肝細胞癌患者，術後肝功能恢復
肝細胞癌（HCC）約占原發性肝癌病例的90%，是癌癥死亡的第三大原因。對於肝臟殘留功能充足的早期和部份中期肝細胞癌患者，推薦 手術切除 作為主要治療方法。然而，肝切除術後 肝功能恢復（LFR）速度及程度 ， 是影響肝細胞癌患者預後的關鍵因素之一 。
近期研究顯示， 腸道微生物群可以透過腸肝軸來調節肝功能 ，在接受肝切除術的HCC患者中發揮的重要作用，即 術後肝功能衰竭與腸道微生物顯著相關 。
中國進行過一項「 利用長雙歧桿菌，促進肝細胞癌患者術後肝功能恢復 」的臨床研究。該研究共入組169例可評估療效的患者，將其分為兩組，即 幹預組 [BL，83例患者，在圍手術期接受了含長雙歧桿菌（BL）的益生菌混合物]、 對照組 （CON，86例患者，未接受益生菌混合物或任何其他益生菌補充劑）。結果顯示如下：
1、 肝功能恢復情況 ：評估了肝切除術後第5天，所有患者的肝功能恢復情況。BL組（長雙歧桿菌幹預組）術後恢復延遲（DR）的患者數量為 11% （9/83例），而CON組（對照組）術後恢復延遲（DR）的患者數量高達 33% （28/86例）。顯然， BL組術後恢復延遲恢復的患者數量明顯低於對照組 ，換言之， 長雙歧桿菌幹預組術後肝功能恢復（LFR）情況更好 （詳見圖2）。
圖2 CON組（對照組）與BL組（長雙歧桿菌組）之間的LFR率比較
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2、 術後住院時間 ：BL組（長雙歧桿菌幹預組）術後住院時間平均為 8.34 天 ，而對照組則為 9.67天 。顯然， BL組患者的住院時間更短 （詳見圖3）。
圖3 CON組與BL組患者術後住院時間比較
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3、 總生存期（OS） ：經過為期1年的隨訪（截至2023年6月），根據Kaplan-Meier統計， BL組（長雙歧桿菌幹預組）患者的總生存期（OS），明顯長於CON組 （詳見圖4）。
圖4 肝細胞癌患者的OS率
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綜上， BL的益生菌混合物可顯著提高肝功能恢復（LFR）正常的患者比例、縮短住院時間、延長總生存期（OS） 。
多款益生菌：降低放療口腔黏膜炎的發生機率
放射治療（即放療）是透過破壞癌細胞的DNA，從而殺傷腫瘤的方法。放療不僅能殺死癌細胞，還可能會對正常組織造成不同程度的損害。一方面，可能會 破壞共生腸道微生物的豐度及多樣性 ，引起 腸道菌群失調、破壞胃腸黏膜屏障 ，從而導致 胃腸道損傷、口腔黏膜炎 等副作用；另一方面，還可能 造成免疫調控異常 ，從而 增加患者的感染風險 ，上述不良影響，最終都可能導致患者無法順利完成規定療程的治療。
其中，口腔黏膜炎是放療的常見副作用之一，可能會 影響患者的進食，顯著降低生活品質 。值得欣慰的是，研究顯示 多款益生菌（如乳酸乳桿菌BCMC12451、長雙歧桿菌BCMC02120、屎腸桿菌、短乳桿菌CD2等） ，可透過 促進細菌菌群的生長及保護 ，來 改善口腔黏膜炎的嚴重程度、降低嚴重口腔黏膜炎的發生機率 。
糞便微生物群移植：緩解化療所致的胃腸道反應
化學藥物治療（即化療）可能 破壞機體的微生物組 ，從而增加微生物侵入性感染的風險；還可能造成 腸道菌群失衡、黏膜炎、胃腸道反應 等一系列副作用。其中，胃腸道反應是癌癥化療後常見的臨床反應之一，患者可能出現 厭食、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉 等一系列表現。尤其是一些 免疫功能低下、高齡、合並特殊致病微生物感染 或 嗜中性球減少 的患者，其化療副作用往往更加明顯，不僅嚴重影響患者的生活品質、增加治療風險，還可能導致患者無法完成全部療程的化療，最終影響治療效果及預後。
因而，適時開展 腸道微生態（IM）檢測 ，並根據IM檢測結果，選擇 糞便微生物群移植（FMT）、客製益生菌調理 等措施，有助於 改善化療等抗癌治療所致的胃腸道不良反應，提高患者的生活品質及治療耐受度 。
小編寄語
透過調整腸道菌群，有助於改善患者的整體健康狀況、提高抗癌及免疫治療效果、降低手術及放化療的副作用。目前，腸道菌群調節是繼癌癥疫苗、免疫細胞療法之後，抗癌領域的又一大熱方向。未來有望將 糞菌移植、活性益生菌客製、補充益生元 及 飲食調理 等多種治療策略整合歸一，真正地實作對腸道菌群的「個體化精準」調控，最終有望實作「無痛抗癌」的美好願景。
最後需要提醒大家的是，癌癥患者因各種原因，無法維持正常的營養需求及健康體重時，需接受專業的營養支持，包括 口服營養補充 或 腸外營養支持
參考資料
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