一文讀懂BTK 抑制劑的作用機制

布魯頓酪胺酸激酶抑制劑（BTK inhabitor，BTKi）改變了B細胞淋巴瘤患者的治療手段，這類靶向藥在不少患者中很大程度上取代了化學、免疫治療。本文將從BTK與BCR訊號通路轉導、淋巴瘤發生發展與BCR訊號通路的關系、BTKi治療淋巴瘤的靶點方面，簡單介紹BTKi在淋巴瘤中的作用機制。

專家簡歷

林全德

BTK 與 BCR 訊號通路

布魯頓酪胺酸激酶（BTK）是由659個胺基酸組成的蛋白質，屬於非受體酪胺酸激酶的 Tec家族 ^[1] 。除T細胞和漿細胞外，BTK在所有造血細胞中廣泛存在。BTK包含5個結構域（如圖1）：PH結構域、TH結構域、Sp結構域、Sp結構域和Sp/TK催化結構域，這些結構域可以辨識並結合多種訊號分子。

圖 1 BTK 的結構示意圖

B細胞抗原辨識受體（BCR）是B細胞特異性標誌之一，是由膜免疫球蛋白和Igα（CD79a）/Igβ（CD79b）組成的復合體。BCR訊號通路參與B細胞的正常生長、發育、分化等過程， BTK是BCR訊號通路中的關鍵激酶，傳遞BCR接受到的資訊並調控B細胞增殖和存活。

BCR與抗原結合後，BCR訊號通路即被啟用。首先，BCR由於抗原的多價性被誘導聚集， 誘導CD79A和CD79B細胞質尾部的ITAM殘基磷酸化，從而形成訊號復合體 。其次，聚集的BCR導致Scr家族分子（LYN、SYK、FYN、BLK等）的磷酸化。而後，Scr家族分子使BTK的催化結構域Tyr551位點發生磷酸化，活化的催化結構域催化Sp結構域，觸發Sp結構域Tyr223位點自磷酸化，最終， 雙位點磷酸化才是BTK的啟用形式 ^[2] 。BTK參與B淋巴細胞中各種細胞訊號的傳導與放大，活化MAPK、NF-KB、轉錄因子（NFAT）等訊號通路，從而調控基因表現，同時抑制B細胞的雕亡。總之， BTK的正常表達對B細胞的成熟、存活、分化、雕亡、遷移等至關重要 。

淋巴瘤的發生與 BCR 訊號通路異常

BCR訊號通路是多種B細胞淋巴瘤生長和播散的關鍵驅動因素。 B細胞淋巴瘤大多數都表達膜免疫球蛋白和BCR聚合物。BCR訊號通路中，一部份酶可引起染色體易位，改變免疫球蛋白的基因位點，形成致癌基因 ^[3] 。同時，BCR與抗原結合後，啟用BCR訊號途徑，促進腫瘤細胞的生長與存活 ^[4] 。

BCR訊號通路介導了慢性淋巴細胞白血病（CLL）的發生發展。 研究發現，CLL患者有顯著的自發BCR訊息傳遞，也有研究發現CLL細胞中BCR訊號途徑相關基因的表達上調 ^[4] 。BCR通路的過度啟用會誘導促活因子生成，包括抗雕亡BCL-2家族蛋白、髓系白血病細胞分化蛋白（Mcl-1）等，從而抑制腫瘤細胞雕亡。套細胞淋巴瘤（MCL）的相關研究發現，BCR訊號通路的相關分子磷酸化水平上調，即： BCR訊號通路的過度活化是MCL的發病機制之一。 MCL中BTK高表達且Sp結構域Tyr223位點被異常磷酸化，部份患者還伴有其他結構域的組成型磷酸化 ^[5] 。

BTKi治療淋巴瘤的作用機制

BTK透過Scr家族分子啟用下遊B細胞生存途徑，如MAPK、NF-KB，這些途徑對BCR的訊息傳遞起到重要作用。在BTK受抑制的情況下，B細胞雕亡顯著增加，這與BCR介導的抗雕亡蛋白Bcl-xL的活性降低有關 ^[6] 。此外，缺乏BTK的B細胞難以從細胞周期G1期轉變為S期，將影響B細胞增殖 ^[7] 。BTKi分為三代， 一代與二代BTKi均不可逆共價結合BTK催化結構域的Cys481 （如圖1），導致催化結構域無法發揮效應，Sp結構域Tyr223不能自磷酸化，從而發揮BTK抑制作用。一代與二代BTKi由於化學結構設計的不同，對BTKCys481的特異性結合有所區別，二代BTKi的特異性更強。 三代BTKi透過形成氫鍵與BTK非共價結合抑制BTK通路 ，從而抑制BTK的活性。

不同BTKi治療淋巴瘤的作用機制及靶點

盡管第一代BTKi的臨床療效良好，但其特異性不夠強，脫靶效應更常見。 含有Cys481半胱胺酸殘基的激酶，包括TEC家族激酶（如ITK）、表皮生長因子受體（EGFR）、Janus激酶3（JAK3），都會被一代BTKi脫靶抑制，因此常導致多個器官、系統的副作用及毒性反應。一項針對308例CLL患者的研究中，采用伊布替尼治療的患者因不良事件而導致的停藥人數達45例，不良事件包括感染、出血、心源性猝死等 ^[8] 。

第二代BTKi提 升了對BTK的結合效力和選擇性 ，在表現出顯著療效的同時 而不抑制EGFR、ITK等訊號通路，因此能夠減少脫靶效應，不良反應更少 ^[9] 。阿可替尼治療既往經治高危CLL成人患者的III期ELEVATE-RR研究達到無進展生存期非劣效於伊布替尼的主要終點。ELEVATE-RR研究是第一個在CLL患者（成人最常見白血病型別）中開展的頭對頭比較兩種BTKi療效的III期臨床研究。發現阿可替尼的房顫房撲、出血發生率及高血壓發生率顯著更低 ^[10] 。澤布替尼對比伊布替尼的ALPINE研究也是證實了在房顫等安全性指標中優於伊布替尼 ^[11] 。

第三代BTKi是透過與BTK其他位點形成氫鍵（如K430、M477），可逆性結合BTK，從而抑制BTK的活性。在目前已知的非共價結合的BTKi中，LOXO-305表現較為突出 ^[12] 。 然而，其在 未接受過BTKi治療的患者中的套用、疾病再次進展的治療策略 的研究較少，治療潛力仍待觀察，目前國內尚未獲批上市。

小結

BTK透過介導BCR訊號通路促進了B細胞淋巴瘤的發生與發展，BTKi是多類B細胞淋巴瘤的有效治療藥物。BTKi主要透過共價結合BTK催化結構域Cys481、非共價結合BTK蛋白發揮作用。相比一代BTKi，二代BTKi的獲批上市使患者有了更具安全性的治療手段，尤其對於耐受性差的患者。三代BTKi的臨床治療潛力仍需更多研究證實。

參考文獻（向下滑動檢視更多）

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