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糖尿病患者罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險較高。而在糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者中，血脂異常的患病率明顯高於非糖尿病人群，其中血脂異常是ASCVD發生、發展和惡化的首要危險因素。目前臨床上仍缺乏針對糖尿病致動脈粥樣硬化血脂異常的有效降脂療法。
在過去的10年中，脂質學領域已經開發出多種新一代療法，其中大多數療法或可使糖尿病患者受益。發表於Diabetologia的一篇綜述，旨在評估針對脂蛋白代謝的新一代療法在糖尿病患者中的療效等。
截圖來源：Diabetologia
主要針對低密度脂蛋白膽固醇的治療
1. 靶向PCSK9的療法
過去20年，臨床中已開發出幾種PCSK9抑制劑，這些療法在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，通常被稱為「壞膽固醇」，是ASCVD的重要致病因素）和心血管風險方面非常有效，且耐受性良好。
兩種靶向PCSK9的單複制抗體（包括alirocumab和依洛尤單抗）是有效的降脂藥物，可將LDL-C降低50%~65%，將甘油三酯降低15%~17%，將非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低50%~54%。一項研究顯示，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者采用依洛尤單抗治療在降低主要終點（心血管死亡、心肌梗死、中風、因不穩定型心絞痛或冠狀動脈血運重建而入院的復合終點）方面表現出了相似的療效（RR分別為0.83和0.87）。另一項研究顯示，在中位隨訪2.8年期間，alirocumab在糖尿病患者、糖尿病前期患者和非糖尿病患者中降低心血管事件（如冠心病、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或不穩定型心絞痛）同樣有效。此外，這兩種療法均與新發糖尿病無關，且不會影響包括血糖正常、糖尿病前期或糖尿病者在內的糖化血紅蛋白（HbA1c）等水平。
英克司蘭鈉註射液（inclisiran，以下簡稱「英克司蘭」）是一種靶向PCSK9的小幹擾RNA（siRNA），可抑制PCSK9的合成，作用時間長，給藥方便（1年2次皮下註射）。對2期ORION-1研究的事後分析表明，無論患者糖尿病狀態如何，采用inclisiran治療均可降低LDL-C。此外，ORION-3研究共納入382例受試者，其中87例患有糖尿病，研究結果顯示，采用inclisiran治療的4年內，LDL-C持續降低（平均LDL-C降低44.2%）。
2. 針對ATP-檸檬酸裂解酶的治療
Bempedoic acid是一種口服、每日一次的ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑。對4項3期試驗的匯總分析顯示，采用bempedoic acid治療，可將糖尿病患者的LDL-C水平降低17.4%~28.5%。此外CLEAR Outcomes試驗結果顯示，bempedoic acid可降低他汀不耐受、心血管疾病高風險人群的發病風險。
一項匯總分析共涉及3621例受試者，其中678例患有糖尿病，研究結果顯示，中位時間1年時，bempedoic acid治療將LDL-C降低了17.4%~28.5%。此外，在對該試驗進行事後分析時發現，與安慰劑相比，bempedoic acid治療將糖尿病患者的HbA1c略微但顯著降低了0.12%，將糖尿病前期患者的HbA1c降低了0.06%。與安慰劑組相比，bempedoic acid組的正常血糖人群或糖尿病前期人群的新發糖尿病年發生率沒有增加（分別為0.3% vs. 0.8%和4.7% vs. 5.9%）。
主要針對甘油三酯/HDL-C的治療
1. ω-3脂肪酸
ω-3脂肪酸是人體必需的多不飽和脂肪酸，指主要含二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六稀酸（DHA）的魚油制劑。二十碳五烯酸乙酯（IPE）是乙酯化的EPA。EPA和DHA主要來源於海洋中的魚類、磷蝦和魷魚等。該綜述指出，采用ω-3脂肪酸（2~4 g/天）可以降低甘油三酯水平。此外，對於目前接受他汀類藥物治療後、甘油三酯水平仍在1.5 mmol/L~5.6 mmol/L之間的高危個體，服用IPE 4 g/d可以降低心血管風險。一項薈萃分析納入77917例接受DHA和EPA治療的患者，結果顯示，DHA和EPA治療策略對死亡率和心血管事件（包括糖尿病亞組）沒有影響。
2. 針對ApoC3的治療
ApoC3目前被認為是TRL代謝的關鍵調節因子。且糖尿病患者的高血糖與ApoC3水平升高有關。Volanesorsen是一種靶向肝臟ApoC3的反義寡核苷酸。BROADEN 2/3期試驗納入患有家族性部份脂肪營養不良並伴有高甘油三酯血癥和糖尿病的個體，研究顯示，從基線至第3個月，volanesorsen治療將平均甘油三酯水平降低了88%。
Olezarsen為靶向APOC3 mRNA的反義寡核苷酸，可每月皮下註射一次。一項研究納入了114例患有或已確診心血管疾病風險高（67.5%患有2型糖尿病）且空腹血清甘油三酯水平為2.26~5.65 mmol/L的個體。使用olezarsen治療後，甘油三酯平均百分比從基線降低23%~60%。在每個olezarsen劑量組（每4周10或50 mg、每2周15 mg或每周10 mg）中，HDL-C均顯著增加（從12%增加到42%），非HDL-C顯著下降（從-15%到-24%），載脂蛋白B（ApoB）顯著下降（從-10%到-16%）。
3. 靶向血管生成素樣蛋白3的治療
血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）是透過抑制脂蛋白脂酶活性而調控極低密度脂蛋白代謝的關鍵蛋白。ARO-ANG3是一款透過皮下註射、靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi療法。既往有研究主要評估了ARO-ANG3單劑和重復劑量給藥（試驗第1天和第29天分別給藥）的療效及安全性。研究結果顯示，該藥物耐受性良好，可顯著降低受試者的甘油三酯和非HDL-C水平。重復給藥後，LDL-C水平也隨之降低，藥效可維持3個月以上。在2型糖尿病合並肝脂肪變性的患者佇列中，第113天與基線各指標相比，采用ARO-ANG3重復給藥200 mg可將甘油三酯、非HDL-C、ApoB水平分別降低42%、37%、20%。
4. 成纖維細胞生長因子21激動劑
人體成纖維細胞生長因子21（FGF21）的主要作用是調節脂質和葡萄糖代謝以及能量消耗。Pegozafermin是一種人FGF21的長效糖聚乙二醇化類似物。關於該療法的大多數1期和2期試驗都針對2型糖尿病，這些研究的結果因藥物、劑量和治療持續時間而異。然而，一般來說，甘油三酯可降低高達69%，LDL-C可降低30%，非HDL-C可降低34%，ApoB可降低25%，HDL-C可增加高達61%。
5. 針對膽固醇酯轉運蛋白的療法
膽固醇酯轉運蛋白（CETP）是一種將膽固醇從HDL-C中轉移到LDL-C中的轉運蛋白。Obicetrapib是一款口服、選擇性CETP抑制劑，其透過阻斷CETP的功能，能夠在顯著降低LDL-C的同時，提高HDL-C的水平。兩項薈萃分析發現，與安慰劑組相比，CETP抑制劑組新發糖尿病風險分別顯著降低12%和16%；在大多數試驗中，糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖測量結果也得到顯著改善。
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參考資料（可上下滑動檢視）
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