適應癥獲批！
近日，國家藥品監督管理局重磅批準了西格列他鈉聯合二甲雙胍新適應癥申請！
新適應癥為「 與鹽酸二甲雙胍聯合使用：在單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者（T2DM）的血糖控制 」。
0
足量聯合，全面獲益
西格列他鈉新適應癥獲批是基於一項高品質的III期註冊臨床研究：評價西格列他鈉聯合二甲雙胍治療經二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病患者的療效與安全性的隨機、雙盲、安慰劑平行對照的III期臨床試驗（RECAM），該研究將受試者隨機分入三組，三組受試者在服用二甲雙胍的基礎上，分別加用西格列他鈉32mg、48mg或安慰劑治療。經過24周研究觀察，其結果確證了西格列他鈉聯合二甲雙胍的療效與安全性。其中西格列他鈉48mg帶來了更多降糖以外的臨床獲益，是聯合二甲雙胍的推薦劑量。
在血糖管理方面
研究結果顯示，西格列他鈉可進一步降低經由二甲雙胍充分治療血糖依然控制不佳的T2DM的血糖水平。
西格列他鈉48mg組顯著降低糖化血紅蛋白達1.14%，療效上優於西格列他鈉32 mg和安慰劑，差異有統計學意義。
與此同時，西格列他鈉明顯提高胰島素敏感性和改善胰島功能。西格列他鈉有效降低空腹胰島素和HOMA-IR的作用、升高HOMA-β。
在調節血脂方面
西格列他鈉可有效降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇，降低極低密度脂蛋白膽固醇和遊離脂肪酸水平。並且觀察到西格列他鈉的調脂作用也會隨劑量升高而增強。
在安全性方面
西格列他鈉的總體不良事件發生率與安慰劑組近似。特殊關註的不良事件方面，水腫、體重增加的發生率均很低，且程度輕微。在心腦血管事件方面，西格列他鈉48 mg組明顯低於安慰劑組。提示西格列他鈉具有良好的心血管安全性，及潛在的臟器保護作用。此外，西格列他鈉還明顯降低肝酶和膽紅素，並具有劑量依賴性。
討論和整體結論
SUMMARY
本項III期臨床試驗的目的是評價PPAR全激動劑西格列他鈉治療經飲食和運動和二甲雙胍治療後血糖控制不佳的T2DM患者24周後的療效與安全性。在本試驗中，西格列他鈉作為PPAR全激動劑顯示出顯著的降糖和胰島素增敏作用。在血脂作用方面，西格列他鈉組降低TG，升高HDL-C、降低VLDL-C和FFA。同時觀察到西格列他鈉安全性良好，水腫、體重增加的發生率均很低，程度輕微。
西格列他鈉兩個劑量組的心腦血管事件發生率比安慰劑組低，嚴重程度較安慰劑組輕。另外，西格列他鈉組對ALT和AST以及總膽紅素均具有劑量依賴的降低作用，提示本品具有潛在的心腦血管、肝臟保護效應。
糖尿病是全球發病率最高的一類慢性疾病，而胰島素抵抗（IR）則是T2DM的核心病理機制，IR及其相關的高胰島素血癥同時帶來其他疾病風險，包括血管病變、高血壓以及癌癥風險。在當前情況下，糖尿病患者的血糖水平透過多種不同治療手段基本可以得到控制，各種並行癥已經成為糖尿病患者死亡的主要原因。二甲雙胍是指南推薦的T2DM一線藥物，當雙胍治療控制不佳時，在為患者選擇二聯或三聯藥物時應考慮多種因素，包括療效、低血糖風險、體重、心血管或腎臟影響等。因此，T2DM無論在單藥還是聯合治療上仍存在巨大的未滿足的臨床需求，有必要進行各種機制藥物在本病上的治療探索與確證。
西格列他鈉是一個新型的過氧化體增殖物啟用受體（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）全激動劑。PPAR是體內調節糖脂能量代謝的核受體家族，包括γ、α、δ三個亞型，其中PPARγ激動劑藥物（羅格列酮、吡格列酮）已經用於糖尿病臨床治療，PPARα激動劑藥物（貝特類）則用於高血脂治療。雖然目前還沒有針對PPARδ的藥物用於臨床，但是已有研究表明它在脂代謝、體重和動脈粥樣硬化的調控方面同樣具有重要作用。不同的PPAR亞型不僅在糖脂代謝上具有相互重疊和互補的活性，同時在某些活性（如脂肪形成、骨細胞分化等）方面也具有潛在的相互拮抗，因此開發針對不同亞型均具有活性的激動劑可能在充分發揮其糖脂調節活性的同時，一定程度降低不同亞型伴隨的副作用。
西格列他鈉啟用PPAR三個亞型的半數啟用濃度（AC50）均在臨床可及的血藥濃度範圍內。西格列他鈉透過啟用PPARγ、α和δ提高機體組織的胰島素敏感性和對血糖的吸收利用；促進脂肪酸氧化並減少組織內的脂質蓄積；促進脂質轉運和載脂蛋白顆粒轉化；同時降低體內炎癥反應。
西格列他鈉上市前完成兩項在初治T2DM患者中開展的單藥治療的III期臨床試驗（CMAP研究、CMAS研究），結果顯示，西格列他鈉單藥可有效改善胰島素抵抗、降糖調脂，且安全性良好。基於其單藥治療的良好數據，同時考慮到西格列他鈉與二甲雙胍聯合具有機制互補的作用，可提高T2DM的二線治療療效，為T2DM的治療帶來安全有效的新選擇。因此研究者設計了西格列他鈉聯合二甲雙胍的新適應癥註冊研究。從研究結果看，西格列他鈉聯合二甲雙胍永續改善血糖，顯著降低HbA1c，改善胰島素敏感性，保護胰島功能。此外，西格列他鈉聯合二甲雙胍具有調節血脂作用，主要表現為降低TG、VLDL-C和FFA以及升高HDL-C。在安全性方面，西格列他鈉聯合二甲雙胍治療的整體安全性良好。尤為值得註意的是，西格列他鈉48mg組的心血管事件數遠低於安慰劑組，提示西格列他鈉透過綜合調控糖、脂、能量代謝有潛在的心血管保護作用。
總體而言，作為全球第一個上市的PPAR全激動劑，西格列他鈉聯合二甲雙胍顯示出良好的臨床療效-安全性綜合特征，西格列他鈉48 mg與二甲雙胍聯用在改善胰島素抵抗、降低HbA1c、調節血脂、肝臟保護、心血管保護等方面顯示出綜合獲益趨勢，為2型糖尿病患者提供了一個聯合用藥的重要選擇。
本視訊/資訊/文章的內容不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。醫脈通是專業的線上醫生平台，「感知世界醫學脈搏，助力中國臨床決策」是平台的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列產品，全面滿足醫學工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。
