KRAS基因是一種人類癌癥中突變頻繁的原癌基因，屬於RAS超家族，該家族成員還包括HRAS和NRAS，其中KRAS是RAS突變中最常見的突變亞型。
KRAS突變以單堿基錯義突變為主，其中80%以上是第12位元（G12）胺基酸殘基發生突變，常見的突變型別包括G12C、G12D和G12V等。
胰臟癌治療難度大、死亡率極高，有「癌癥之王」的稱號。致癌RAS蛋白驅動了30%的人類癌癥，如非小細胞肺癌（NSCLC）、胰腺導管腺癌（PDAC）和結直腸癌（CRC），PDAC是胰臟癌最常見的病理型別。
目前已批準的KRAS靶向癌癥療法僅針對一種特定的KRAS G12C突變，該突變在KRAS驅動的癌癥中大約只占15%，所以大部份KRAS突變驅動的癌癥依然缺少相應的靶向藥。
4月8日，發表在Nature的兩篇論文顯示，Revolution Medicines公司開發了一款新型口服藥物RMC-7977，該分子在一系列RAS驅動的臨床前癌癥模型，尤其是胰臟癌臨床前模型中展現出高效的抗腫瘤能力。
第一篇論文介紹了新型RAS抑制劑RMC-7977的作用機制：
如圖1所示，化合物RMC-7977是經一系列結構改造後得到的。RMC-7977可與細胞內伴侶親環蛋白A（CYPA）結合，形成一個可逆的二元復合物，隨後與活化狀態（GPT結合）的RAS蛋白結合，形成三元復合物，阻斷RAS與效應物之間的交互作用，達到抑制RAS下遊訊號通路的作用。
知識卡：RAS蛋白是二元分子開關，在「ON」狀態（GTP結合）和「OFF」狀態（GDP結合）之間迴圈。這兩種狀態之間的微妙平衡主要是由鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs）控制的，它將RAS-GDP轉化為RAS-GTP；以及透過水解將RAS-GTP轉化為RAS-GDP的GTP啟用蛋白（GAP）。
圖1. RMC-7977抑制多種RAS變體的啟用狀態
在臨床前研究中，RMC-7977在一系列RAS突變的NSCLC、PDAC和CRC模型中表現出了良好耐受劑量，以及持久的抗腫瘤活性。
圖2. RMC-7977在RAS依賴的多種腫瘤模型中具有良好活性
此外，以RMC-7977為代表的RAS（ON）多選擇性抑制劑還具有克服耐藥機制的潛力。
圖3. RMC-7977可以克服對突變選擇性KRAS抑制的抗性
這篇論文表明，RMC-7977在治療廣泛的RAS依賴型癌癥，尤其是那些對當前KRAS（G12C）抑制劑產生抗性的癌癥方面展現出潛力，為癌癥治療開辟了新的途徑。
第二篇論文則重點介紹了RMC-7977治療胰臟癌的潛力：
研究人員利用不同的胰腺導管腺癌臨床前模型，分別驗證了RMC-7977的抗腫瘤活性。
結果顯示，RMC-7977不僅在PDAC的體外模型中顯示了強大的抗腫瘤活性。而且在PDAC異種移植和異體移植的體內模型中也顯示出了抗腫瘤活性，且在體內具有良好的耐受性。
圖4. RMC-7977在PDAC的體內模型中的活性
此外，腫瘤組織在藥物作用下展現出雕亡波和持續的增殖停止，而正常組織則僅顯示出暫時的增殖減少，沒有出現雕亡跡象。
圖5. 抑制RAS誘導胰腺腫瘤選擇性雕亡
此外，研究人員還揭示了腫瘤治療過程中發生的一種主要的耐藥機制——Myc拷貝數增加。與TEAD抑制劑的組合使用可以克服這一耐藥性。這為PDAC及其他RAS突變驅動的癌癥提供了一種潛在的治療策略，尤其是在單藥治療產生耐藥性的情況下。
這篇論文表明，RMC-7977提供了更廣泛的針對性，有潛力惠及大多數PDAC患者，並應對更廣泛的抗藥性機制，為未來癌癥治療開辟了新的道路。
針對上述兩篇論文，Revolution Medicines公司執行長兼董事長Mark A. Goldsmith博士表示：「這些創新研究將我們的抑制劑平台的影響擴充套件到了致癌RAS突變體。這表明如果透過廣泛靶向RAS類蛋白質而不對正常組織造成影響，就有可能獲得有意義的抗腫瘤活性。」
註：文章配體均來自Nature
參考資料：
[1]Matthew Holderfield et al. Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature（2024）
[2]Urszula N. Wasko et al. Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer. Nature（2024）
[3]https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-announces-publications-discovery-and
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