心血管疾病患者如何安全使用NSAIDs？這些知識點要掌握
眾所周知，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是一類不含有甾體結構的抗炎藥。這類藥具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱和抗血小板等作用。自1899年阿司匹林問世以來，已有100余種非甾體類抗炎藥用於臨床，成為治療類風濕關節炎（R A）、骨性關節炎（O A）以及各種輕到中度疼痛、發熱、預防血栓形成的一線用藥，其中很大一部份使用人群是心血管疾病患者。但此類藥物不良反應的發生率較高，據統計在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDs占25%，特別是心血管方面的不良反應近年來越來越受到關註。本文將帶您了解如何在心血管疾病患者中合理選擇使用NSAIDs，旨在提高NSAIDs的療效及在心血管領域的用藥安全性。
1、非類固醇消炎藥作用機制及分類
各種NSAIDs的化學結構不同，但其作用機制都是透過抑制合成前列腺素(PGs)的環氧化酶（COX），阻止花生四烯酸轉化為PGs而發揮抗炎、止痛和解熱作用。
COX有兩種異構體：環氧化酶-1(COX-1)和環氧化酶-2(COX-2) 。根據NSAIDs對COX的選擇性不同分類如下：
（1）選擇性 COX-1 抑制劑：代表藥物是小劑量阿司匹林。
（2）非特異性COX抑制劑（即既可以抑制COX-1也可以抑制COX-2的）：代表藥物包括大劑量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡羅昔康、伊索昔康、美洛昔康、替洛昔康、異丁昔康、安吡昔康、屈昔康、舒多昔康等；
（3）選擇性 COX-2 抑制劑（抑制COX-2比COX-1大2到100倍）：代表藥物包括伐地昔布，帕瑞昔布以及魯米昔布。
（4）特異性COX-2抑制劑（抑制COX-2比COX-1大於100倍），代表藥物羅非昔布、塞萊昔布等
2、NSAIDs的心血管不良反應及可能的機制
NSAIDs（小劑量阿司匹林除外）可以導致血壓升高、水腫、心力衰竭加重等心血管不良反應，可能增強血小板聚集，使心肌缺血事件增加，腦卒中增加，病死率增加。
（1）據研究NSAIDs對COX-1抑制作用的衰退可能較COX-2快，在劑量區間的某些部份藥物將被後者結合，也就是說NSAIDs對COX-2的抑制作用持續時間要長。另一方面COX-1是表達在血小板的唯一同工酶，它啟用血小板產生的TXA2具有促血小板聚集、血管收縮和血管增生的作用；而在內皮細胞由COX-2催化產生的前列環素( PGI2)則可抑制血小板聚集，促使血管舒張，並可防止血管平滑肌細胞增生；正常情況下，TXA2和PGI2處於平穩狀態。一般認為，阿司匹林及非選擇性的NSAIDs可透過對COX-1的抑制作用而抑制血小板聚集降低心肌梗死的發病危險；而選擇性或特異性COX-2抑制劑則強力抑制COX-2，卻不抑制COX-1，導致PGI2產生受阻而不影響TXA2形成，勢必增強血小板聚集和血管收縮作用，從而可致血壓升高，加速動脈硬化以及在動脈粥樣斑塊破裂時易發血管栓塞事件。
（2）NSAIDs抑制前列腺素的生成，而前列腺素在腎臟中扮演著促進鈉排泄、增加腎小球濾過率的角色。因此，NSAIDs的使用可能會導致水鈉瀦留，血壓升高、增加心臟的負荷，從而誘發或加重心衰。
（3）一些研究表明，NSAIDs可能對心肌有直接的毒性作用，導致心肌炎或心肌損傷。更為復雜的是，NSAIDs可能會幹擾一些用於治療心臟病的藥物（如利尿劑、β受體阻滯劑等）的效果，從而增加心衰的風險。
3、不同NSAIDs 引起心血管風險的比較
NSAIDs 引起心血管事件的風險與 COX-2 選擇性、是否合用小劑量阿司匹林等因素有關。目前認為NSAID對心血管不良反應的大小排序為：特異性COX-2抑制藥>選擇性COX-2抑制藥>非選擇性COX 抑制藥。
2011年發表的一項來自瑞士的骨關節炎病患者的網路薈萃分析研究更是證實了NSAIDs存在不可忽視心血管風險：分析共 31個試驗的116429例患者發現，服用 7種常見鎮痛藥包括萘普生、異丁苯丙酸、雙氯芬酸、塞來昔布、依托昔布、羅非昔布和羅美昔布均顯著增加心梗 、卒中或心血管疾病死亡的風險。其中心肌梗死發生風險最高的為羅非昔布，其次是魯米考昔；卒中發生風險最高的為異丁苯丙酸，其次是雙氯芬酸；心血管死亡風險最高的為依托考昔，其次是雙氯芬酸，萘普生的心血管事件最少。2013年的一項薈萃分析也表明，與安慰劑相比，高劑量的雙氯芬酸和所有的選擇性NSAID可以明顯增加心血管風險，但布洛芬和萘普生並不明顯增加心血管風險。因此如果NSAID需要被用於心臟風險增加的患者，大多數專家會推薦萘普生。
小劑量阿司匹林是惟一的選擇性COX-1抑制藥，對COX-1的選擇性是COX-2的166倍，對血小板COX-1產生不可逆的抑制作用，小劑量套用可較好的抑制TXA2合成具有抑制TXA依賴性血小板聚集的作用，而不影響前列環素(PGI2)合成，具有心血管保護作用，因此服用小劑量阿司匹林沒有心血管風險反而有益。
4、心血管疾病患者如何規範使用 NSAIDs？
需要註意的是，雖然NSAIDs的使用可能會增加心血管不良反應的風險，但這並不意味著所有使用NSAIDs的人都會發生。這種風險可能與藥物的劑量、使用時間、個體的基礎心臟病風險等因素有關。因此，在使用NSAIDs時，應在醫生的指導下，盡可能選擇風險較低的藥物和劑量，同時定期進行血壓和腎功能的監測。這樣才能在享受藥物帶來的便利的同時，有效降低可能的風險。
（1）在考慮使用NSAID治療時，建議首先對患者的心血管危險因素進行危險分層，根據危險程度的不同，選擇不同種類的NSAIDs。
低危患者可以使用NSAIDs，但也要註意消化道不良反應，必要時聯用制酸劑。
高危患者如高血壓、糖尿病、有發生心血管不良事件既往史等，盡量避免使用，如必須使用則低劑量短期使用並合用低劑量阿司匹林或其他抗血小板藥，禁止使用選擇性COX-2 抑制劑，僅建議使用非選擇性NSAIDs，且需與抗潰瘍劑聯合用藥。
另外在使用過程中，為盡量減少其他NSAIDs對阿司匹林抗血小板效果的幹擾，使用其他NSAIDs時不和阿司匹林同時服用，而應在服用阿司匹林2h後服用。
（2）嚴格掌握NSAIDs的適應證和禁忌證
NSAIDs雖然是各種疼痛、發熱等的一線治療藥物，但該類藥物對神經 病理性疼痛( 如帶狀皰疹引起的神經痛、三叉神經痛等) 並沒有很好的效果，因此臨床上此類疼痛一般不主張選用NSAIDs；
美國食品藥品管理局認為所有的 NSAIDs 均有引起心血管不良反應的風險，禁用於冠脈搭橋術後的患者。歐洲藥品管理局建議選擇性COX-2抑制劑禁用於有缺血性心肌病、卒中的患者，慎用於有高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙或外周動脈疾病的患者。總之 NSAIDs禁用於嚴重高血壓、心肌梗死、缺血性心肌病、近期接受冠狀動脈旁路移植術者。慎用於水腫或高血壓控制不佳、腦卒中或腦缺血發作史、充血性心力衰竭者。
（3）心血管病合並肌肉骨骼疼痛患者，原則上可先采用非藥物治療手段減輕疼痛，例如，在骨關節炎患者中，可以先嘗試使用物理療法或外用膏藥來緩解疼痛。效果不佳再考慮給予 NSAIDs 等止痛；
（4）使用最低有效劑量和短療程為NSAIDs的使用原則，且不宜同時使用兩種或兩種以上的NSAIDs。
綜上所述，雖然NSAIDs療效強大、用藥廣泛，但鑒於NSAIDs的心血管不良反應，臨床上使用時必須權衡它們的使用風險與改善疼痛帶來的益處。準確的風險評估必須根據患者的心血管危險因素、年齡、合並癥和同時用藥情況來進行。臨床中應註意合理使用該類藥物，包括以最低有效劑量和在最短時間內使用，以及註意高危患者的用藥監測等。
參考資料：
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