小細胞肺癌大概占所有肺癌的15%，表現為早期就有高度的侵襲性。大多數小細胞肺癌確診的時候為廣泛期小細胞肺癌（占比為80-85%），對廣泛期小細胞肺癌只能以姑息治療為主。一線鉑類化療的初始治療應答率很高，但是中位總生存期僅有10個月，活過2年的比例不超過15%，而且無進展生存期比較短。
靶向PD-L1的免疫檢查點抑制劑聯合鉑類、依托泊苷一線治療時，患者的總生存期獲得了明顯的延長。但是在IMPower133試驗擴充套件佇列中入組的中國小細胞肺癌似乎沒觀察到生存獲益。
將靶向PD-1抑制劑與鉑類和依托泊苷聯合用於一線治療呢？ASTRUM-005給出的答案是患者能獲益，而KEYNOTE-604顯示未能顯著改善總生存期OS，臨床試驗的結果是互相矛盾的
。
最近是中國國產的一款PD-1抑制劑替雷利珠單抗，這也是一款敲鑼打鼓宣稱走出國門的一款PD-1，包含17個患者的小樣本臨床試驗達到了77%的治療緩解率，中位無進展生存期6.9個月，中位總生存期是15.6個月。最近公布了其在小細胞肺癌的3期臨床試驗結果。
參考文獻刊例示意圖
一、PD-1聯合化療治療小細胞肺癌數據
這是一項名為RATIONALE-312的臨床研究，在中國進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。入組的都是沒有經過任何系統治療的廣泛期小細胞肺癌患者，這些患者按照等比例分組。治療組首先使用四個周期的PD -1替雷利珠單抗聯合卡鉑或順鉑、依托泊苷，替雷利珠單抗的劑量是200毫克，4個周期的聯合治療結束之後每三周註射200毫克的替雷利珠單抗。對照組則是將替雷利珠單抗換成了安慰劑。
2019年7月22日至2021年4月21日，共計有457名患者被隨機分配接受替雷利珠單抗聯合化療，或者安慰劑聯合化療。中位的研究隨訪時間是14.2個月。結果表明相比安慰劑，替雷利珠單抗聯合化療延長了總生存期2個月。
兩組患者的總生存期數據
如上圖所示，
聯合治療組的中位總生存期是15.5個月，而對照組的中位總生存期是13.5個月。但是在中位無進展生存期方面就很牽強了，僅僅延長了幾天
。
兩組患者的中位無進展生存期
如上面的圖示，
替雷利珠單抗聯合化療的中位無進展生存期是4.7個月，而安慰劑聯合化療的中位無進展生存期為4.3個月，大概是15天左右
。一個比較奇怪的事情是，在中位無進展生存期的截止時間段內，兩組患者的中位無進展生存期幾乎沒完全拉開，像是一條重合的曲線。後面則是逐漸分開。
二、艱難的進步，謹慎的選擇
對於小細胞肺癌來說，如果說是總生存期能獲得顯著延長也算是不錯了。相比二期的小樣本試驗，替雷利珠單抗聯合化療的總生存期數據相差不多，但是中位總生存期存在較大偏差，二期小樣本試驗的中位PFS是6.9個月，而三期臨床試驗結果的數據是4.7個月，相差了2個月。當然我們還是遵循入組患者數量多的大樣本臨床試驗結果。
也許過一段時間替雷利珠單抗會獲批用於小細胞肺癌，然後大家會看到一堆的軟文宣稱癌癥治愈了，距離攻克小細胞肺癌不遠了，因為不這麽吹沒人關註。但其實對絕大多數收入一般的家裏來說，延長15天的中位無進展生存期和比較大的經濟負擔，這個還是需要仔細斟酌權衡的。
對於很多國外的PD-1抑制劑來說，不管是K藥的帕博利珠單抗和O藥的納武利尤單抗都未能攻克小細胞肺癌的一線治療。所以這個靶點的藥物在這個疾病的適應癥上，還需要繼續觀察更多的臨床試驗數據。
參考文獻：
Cheng Y, et al., on behalf of the RATIONALE-312 Study Group, Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (RATIONALE-312): a Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial, Journal of Thoracic Oncology (2024)
