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BRAF突變患者，「D+T」雙靶治療，實作腫瘤完全緩解並帶來長生存獲益。
近年來，隨著對肺癌發病機制研究的不斷深入，臨床上對於肺癌的治療日益聚焦到基於驅動基因的靶向治療。其中BRAF突變在NSCLC患者中占比不高，但是因為其預後較差，在臨床上引起了廣大醫生學者的關註。
本期「少靶實戰薈」將分享一例BRAF V600E陽性NSCLC患者的診療經過。患者術後接受培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療。但是1年後CT見雙肺多發小結節，較前明顯增多增大，考慮雙肺內轉移。換用達拉非尼+曲美替尼治療後，腫瘤實作完全緩解（CR），無進展生存期（PFS）超39個月。該病例由 廣州醫科大學附屬腫瘤醫院王碧榮教授 提供，由 廣州醫科大學附屬腫瘤醫院金川教授 點評。
病例簡介
■ 一、基本情況
基本資訊 ：患者女性，37歲，美國東部腫瘤協作組（ECOG）PS評分1分。
現病史 ：2018年11月患者因咳嗽、咳白色泡沫痰3個月於外院就診。病理檢查顯示中分化腺癌。為求進一步診治收入本院。
既往史 ：無特殊疾病病史，有「二手煙」史，無吸煙及酗酒史。
輔助檢查 ：
1.（外院）CT：左肺上、下葉結節，考慮左上肺癌並肺內轉移可能。
2.（外院）2018年11月29日病理活檢：中分化腺癌。
3.（外院）2018年11月29日基因檢測：BRAF V600E突變，EGFR（-），ALK（-），ROS1（-）。
4.（本院）影像學檢查：左上肺癌左肺內轉移；雙肺內炎癥；左肺門、縱膈小淋巴結，不排除轉移。
圖1 影像學檢查結果
5.（本院）體格檢查：淺表淋巴結未觸及明顯腫大，雙肺呼吸音清，左上肺呼吸較弱，雙肺未聞及幹濕性啰音。
臨床診斷 ：左上肺腺癌伴肺內轉移和左肺門、縱膈淋巴結轉移（cT4N2M0 IIIB期，BRAF V600E）。
■ 二．治療經過
1. 誘導治療後腫瘤PR，患者成功手術
2018年12月至2019年3月於外院接受培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗6個療程治療，療效為部份緩解（PR）。為進行放療到本院放療科就診。患者於2019年4月26日行胸腔鏡下左上肺葉切除及左下肺腫物楔形切除，並列左肺門、縱膈淋巴結清掃術。
2.術後培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療1年後，病竈較前增大
術後行病理見左上肺浸潤性中分化腺癌，左下肺微小浸潤性腺癌，淋巴結（1/12，第2L組陽性），PD-L1表達（5%），基因檢測：BRAF V600E突變。術後診斷為左上肺中分化腺癌（pT2N2M0 IIIA期，BRAF V600E陽性）；左下肺微小浸潤性腺癌 （無敏感基因突變）。
2019年5月26日患者術後繼續接受培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療，期間療效評估為穩定（無殘瘤狀態）。2020年5月患者出現明顯咳嗽，咳痰，無畏寒發熱，無明顯呼吸困難。2020年5月復查胸部CT示：雙肺多發小結節，較前明顯增多增大，考慮雙肺內多發轉移，不排除雙肺感染可能。患者抗感染治療後癥狀緩解不明顯（抗生素包括亞胺培南西司他丁鈉），經多學科會診之後考慮為雙肺內轉移，所以按雙肺內轉移的治療模式進行治療。
圖2 影像學評估
3.換用「D+T」治療，腫瘤獲得CR，PFS達39個月
2020年6月9日患者開始接受達拉非尼+曲美替尼，至2023年9月22日療效評估CR，PFS 39個月。治療過程中，患者不良反應包括發熱（38°左右）、骨髓抑制（白血球及嗜中性球下降 I-II度）、乏力納差、皮下痛性結節、子宮內膜增厚（陰道少量出血），後期治療不良反應未見增加，患者基本可耐受。
圖3 用藥一月後
圖4 最後一次隨訪
專家點評
■ 金川教授：「D+T」雙靶治療助力BRAF突變NSCLC患者長PFS獲益
肺癌是全球範圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中NSCLC患者占肺癌總數的80%-85% [1] 。基於基因檢測技術的蓬勃發展，對於NSCLC的分型已經細化為基於驅動基因的分子亞型。目前臨床上，對於BRAF等罕見基因日益關註。其中最常見的型別是BRAF V600。既往BRAF突變NSCLC患者接受化療或免疫治療療效有限，隨著靶向時代的到來，BRAF抑制劑治療展現出了抗腫瘤活性，但是單藥靶向治療效果仍不理想。
「D+T」雙靶聯合治療的出現拯救了這個局面。其中，達拉非尼是BRAF抑制劑，曲美替尼為MEK1和MEK2變構抑制劑，達拉非尼與曲美替尼聯合使用可以從上下遊同時阻斷BRAF和MEK，使病竈得到快速緩解。在BRF113928研究中，「D+T」作為一線治療的客觀緩解率（ORR）達63.9%（95%CI 46.2%-79.2%），中位緩解持續時間（DOR）達15.2（95%CI 7.8-23.5）個月，5年總生存（OS）率達22%。在「D+T」作為後線治療的受試者中，ORR達68.4%（95%CI 54.8%-80.1%），中位DOR 達9.8（95%CI 6.9-18.3）個月。可見，不論在一線或是後線治療中，達拉非尼聯合曲美替尼都可以取得較好的效果。且在該試驗中，雙靶治療安全性良好，嚴重不良反應發生率低 [2] 。根據中國肺癌註冊臨床研究的報道，針對初治或經治BRAF突變NSCLC患者，其ORR為75%，疾病控制率（DCR）為95%，證實了達拉非尼+曲美替尼在中國NSCLC患者中的良好療效 [3] 。
該病例入院診斷為不可切除的IIIB期BRAF V600E突變肺癌，經過培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗治療後腫瘤獲得PR，帶來了手術切除的機會。患者術後接受培美曲塞+貝伐珠單抗維持治療，但在1年後發生雙肺內轉移，疾病進展。之後患者換用「D+T」雙靶治療，近期療效評估達CR，PFS長達39個月，且不良反應可耐受。該病例的治療過程再次驗證了達拉非尼聯合曲美替尼的抗腫瘤活性以及用藥安全性。
在最近更新的2023版中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南中，達拉非尼＋曲美替尼聯合治療已由Ⅱ級推薦上調至Ⅰ級推薦 [4] 。但是對於「D+T」而言，靶向藥物的耐藥問題不可避免。因此對於靶向藥物耐藥的機制以及耐藥後的治療，都是未來我們需要探索的方向，未來對於NSCLC的治療仍需要我們不斷探索，為患者提供更多的治療選擇延長患者的生存期。
點評專家簡介
金川 教授
廣州醫科大學附屬腫瘤醫院
廣州醫科大學附屬腫瘤醫院內四科 科主任 主任醫師
廣州醫科大學附屬腫瘤醫院 內科支部書記 GCP副主任
廣州市血液協會常委
廣東省醫師協會腫瘤生物治療組常委
廣東省醫學會腫瘤內科學分會委員
廣東省基層醫藥學會腫瘤多學科綜合診治專業委員會肝癌學組副主任委員
廣東省臨床醫學學會肺癌精準治療及臨床研究專業委員會常委
病例提供專家簡介
王碧榮 教授
廣州醫科大學附屬腫瘤醫院
廣州醫科大學附屬腫瘤醫院內科一區副主任醫師
廣東省保健協會免疫治療分會第一屆常委
廣東省藥學會第一屆腫瘤精準治療專委會委員
廣州抗癌協會肺癌專業委員會委員
廣州抗癌協會腫瘤支持與康復專委會委員
廣東省精準醫學套用醫學會腫瘤綜合治療委員會常委
廣東省胸部疾病學會胸膜縱隔專委會委員
參考文獻：
[1]李若楠,陳小科,許元元等.ⅠB~ⅢA期非小細胞肺癌患者術後輔助靶向治療研究進展[J]上海交通大學學報,2022,11(11).
[2]PLANCHARD D, BESSE B, GROEN H J M, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF (V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial［J］. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 984-993.
[3]Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.
[4]2023CSCO非小細胞肺癌診療指南.
MCC碼TML0012693-37573； 素材失效日2024.11.23
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平台觀點
