「醫藥一哥」恒瑞醫藥近期連續受到FDA的關註。
7月16日，FDA官網釋出了一批「警告信」，其中一封就是給恒瑞醫藥的。早前6月份，恒瑞就收到FDA的483表格，和此次的為同一個關聯事件。
從內容來看，FDA似乎認為恒瑞在收到483表格之後，做出的回應仍然未符合期待。但警告信中， FDA沒有明確提到任何藥品品質安全相關內容，恒瑞醫藥也沒有收到進口禁令。
所謂483表格，是FDA對藥品生產企業現場檢查後提出的整改意見匯總。越來越多中國藥企尋求海外發展，也就越發頻繁遭遇國外監管機構的嚴格審查。此前也有中國創新藥企收到FDA的483表格，最終並未影響所涉產品的出海。
恒瑞醫藥向外界表示，目前公司相關產品的出口未受影響， 本次警告信對公司其他生產場地也無影響，目前公司出口美國的產品也未受影響。
對於警告信中提到的問題，恒瑞醫藥表示，公司 始終認真對待監管合規要求，將盡一切努力全面提升和改進，以符合監管期待。
FDA發來警告信
但與藥物品質安全無關
這次的警告信，實際上是483表格事件的後續。
今年1月，FDA對恒瑞醫藥位於江蘇連雲港黃河路的工廠進行了檢查，到6月4日以483表格的形式公布了結果。FDA對現場 提出了一些涉及技術細節的漏洞，沒有提及藥品安全。
連雲港這個工廠是恒瑞較早建立的國際化制劑生產基地之一，目前該廠的產品共有12個仿制藥獲得FDA上市授權。2023全年、2024年一季度，這一
一般來說，FDA會定期對向美國供貨的海外制藥工廠進行檢查，483表格就是檢查結果。收到483表格後，藥企有15個工作日時間對FDA提出的問題回復並提供相應整改措施。
健識局獲悉，恒瑞醫藥針對483表格中提及的所有缺陷均進行了提升整改，例如對文件管理軟體進行風險重新評估、建立檔銷毀新程式、修訂現有程式、對員工進行新培訓等。然而， FDA仍然認為這些不足以回應483表格，也就有了這次的警告信。
這一次收到警告信後，回復期限依然是15個工作日，企業需要書面詳細回復FDA，詳述如何糾正和預防問題再次發生。完成整改後，FDA會開展針對公司整改措施的審評， 如果認為警告信中提及的相關問題已經解決，將關閉警告信。
結合483表格，本次FDA發來的警告信主要列舉了兩條缺陷：
一，品質控制部門在文件的監督和控制方面的履職不夠；
二，設施設計不充分，用於生產無菌產品的A/B區域物理隔離不充分。
總體來說，警告信並未涉及任何藥品品質安全相關字樣，恒瑞醫藥也沒有收到進口禁令 ，說明FDA並未對恒瑞的藥物品質有明確擔憂。 同時，FDA並沒有否認恒瑞醫藥已經落實的整改方向，只是指出需要進一步完善，並給出了具體的指導建議。
值得一提的是，上述場地主要從事仿制藥的生產，業內普遍關註的恒瑞PD-1「雙艾組合」並不在這裏生產。
多次透過檢查的模範生
為何突遭警告？
據恒瑞醫藥統計，從2011年獲批的抗腫瘤藥鹽酸伊立替康註射液算起， 公司已經有20個仿制藥拿到美國FDA的ANDA批文。
海外出口風風雨雨歷時十余年，應當說，恒瑞對美國監管機構的檢查相當熟悉了。
僅2023年，從中國藥品監管部門到美國FDA等國際藥品監管部門，恒瑞醫藥 及各分子公司就順利透過了各類官方檢查共計42次。
7月2日，恒瑞醫藥的布比卡因脂質體註射液在美國獲批上市， 成功拿下這一復雜制劑的全球首仿。 不論從數量還是品質來看，恒瑞醫藥在藥物研發、工藝技術、生產和品質控制等方面一直在持續受到國際監管機構的認可。
那麽，過往那麽多次檢查都順利通關的模範生，為什麽會在這次突然收到警告信？
這可能與連雲港工廠的年限有關。在2010年、2012年、2014年、2016年和2018年， 該廠接受了FDA的五次GMP現場檢查，全部順利透過。 然而隨著時間的推移，工廠的車間設計、裝置設施等可能沒有及時與最新法規的叠代同步。
FDA警告信中涉及：該場地設施中，A級和B級分類區域之間的物理隔離不充分。可見該場地在硬體裝置上的確需要改進升級。
FDA的檢查標準也在持續提高。 根據FDA官方公布2019年-2024年合規行動措施（生物制品，醫療器械，人用藥品）（https://datadashboard.fda.gov/ora/cd/complianceactions.htm）統計顯示，FDA在2024年已經密集釋出了134封警告信，呈現大幅增加的趨勢。
實際上，無論是483還是警告信，其代表了FDA的監管態度，強調了在某些方面的監管要求和期待，及時整改後，警告信也可順利摘除。
隨著越來越多的中國企業出海尋找第二增長曲線，中國藥企收到FDA「黃牌警告」的頻率也將不斷提高。在國際舞台上的競逐， 對中國藥企提出了更全面的要求，有力推進了中國藥企更快接軌國際 ，提升藥物品質、經驗、體系、策略、反應等綜合實力。
撰稿丨方濤之
編輯丨江蕓 賈亭
營運｜韓瑾睿
插圖｜視覺中國
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