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過去十幾年，我們見證了一場由抗PD-1/L1抗體和抗CTLA-4抗體等免疫檢查點抑制劑推動的免疫腫瘤學革命。
如今，隨著免疫單藥耐藥率高等問題的出現，抗PD-1抗體搭檔抗CTLA-4抗體的雙免疫聯合治療（CICB）方案正逐漸套用於臨床。不過，缺少有效地預測療效和/或毒性的生物標誌物，仍然是影響免疫治療響應率的重要因素。
既往一些研究顯示，腸道微生物組成或可用來預測免疫檢查點的療效，但是由於人體腸道菌群的構成主要由飲食和生活方式決定，不同地區或人種間的腸道菌群構成存在明顯差異，這就導致既往可能用於預測免疫檢查點抑制劑療效的腸道微生物標誌物復現能力較差。
此外，以往研究對腸道微生物的註釋也相對有限，且大多停留在物種水平上。
近期，
英國辛克斯頓維康信托桑格研究所微生物群-宿主互作實驗室Ashray Gunjur 和Trevor D. Lawley團隊發表了一篇研究。
他們透過深度鳥槍法宏基因組測序技術，對一項2期臨床佇列研究（發現佇列）中的106例經組織學證實為晚期實體瘤患者的糞便樣本進行了分析，並利用機器監督學習模型證明了，與物種水平的微生物組特征相比，菌株水平的微生物組特征，能更好地預測免疫檢查點抑制劑的反應。
此外，研究人員還在6個相似的佇列研究（驗證佇列）中驗證了，菌株水平的微生物組特征的預測能力在不同癌癥和不同國家中均具有普適性，不過這一結果只能在發現佇列和驗證佇列使用一致的免疫檢查點抑制劑方案時，才能成立。
這也意味著，以菌株水平劃分的微生物組特征可以跨癌種預測免疫治療療效，但受免疫治療方案的影響
。
研究發表在【自然·醫學】上[1]
。
論文首頁截圖
為了更好地觀察腸道微生物與免疫檢查點抑制劑反應之間的關系，研究人員納入了CA209-538研究（這是一項前瞻性、多中心的2期非隨機臨床研究，主要評估納武利尤單抗+伊匹木單抗聯合治療晚期實體瘤的療效。研究共招募了120名晚期實體瘤患者，患者的腫瘤型別分為上消化道和膽道癌[UGB]、神經內分泌腫瘤[NEN]和罕見婦科腫瘤[GYN]）的106例患者的基線糞便樣本數據。
透過對這106個糞便樣本進行深度鳥槍法宏基因組測序，研究人員得到了一個包含1397個菌株基因組，涵蓋904個已知物種，另外還包括34個新菌株（只能分類到屬）的資料庫。
研究佇列以及糞便標本處理
接下來，研究使用監督機器學習的隨機森林模型為基礎，將臨床因素（包括白蛋白水平胡嗜中性球與淋巴細胞比值在內的15個相關指標）和/或微生物組特征（從科、屬、種、株水平上的微生物豐度）輸入到模型中，分異位建了幾個預測患者客觀緩解或進展（RvsP）的模型。
結果發現，僅使用臨床因素對患者RvsP的預測效果很差
（曲線下面積AUC只有0.56）
，但當使用微生物組特征時，從科到菌株水平的微生物組特征的預測效果依次增強，其中按菌株水平劃分的微生物組特征的模型預測效能最好
（RvsP的AUC=0.73）
。
以上數據表明，腸道微生物特征，尤其是菌株水平的微生物組特征，在預測腫瘤反應方面比更高級別分類或臨床特征更有價值。
臨床因素、微生物組的預測效能
當然，研究人員也試圖觀察在菌株水平上，具體哪些菌株與治療反應較好有關，最終研究人員釘選了前22種與治療反應有關的菌株，其中有20個屬於革蘭氏陽性菌，18個屬於厚壁菌門。
與預測反應最相關的菌株們都聚集在瘤胃球菌科的一個分支中，不過遺憾的是，目前只能辨識出一個物種F. prausnitzii。
接下來最重要的就是驗證在菌株水平下的微生物特征的預測能力能否在不同癌腫中復現，於是研究人員在6個相似的佇列（共涉及五個國家、11個城市的383例癌癥患者，同樣進行了宏基因組分析，屬於驗證佇列）中進行了驗證。
驗證佇列
結果發現，盡管研究地點不同，但總體上，這些菌株水平的腸道微生物特征在不同癌癥（跨癌種）和不同國家中具有普遍有效性（平均AUC=0.65）。
不過需要強調的是，這一結果只有在驗證佇列與發現佇列使用同一種治療策略時（即聯合治療的CICB方案）才能出現。如果驗證佇列用的是抗PD-1抗體這樣的免疫單藥則不具備普適性（平均AUC=0.51）。
這一結果也說明，菌株水平的腸道微生物組特征在預測免疫檢查點抑制劑治療反應方面的套用可能需要根據治療方案進行調整，而不是患者所患癌癥的型別。
總之，這項研究發現，與物種水平的微生物組特征相比，菌株水平的微生物組特征，能更好地預測免疫檢查點抑制劑的反應，強調了菌株水平的微生物組作為免疫治療反應預測標誌物的價值。
參考文獻：
本文作者丨張金旭
