作者：張甲燚 陳玲 何夢鈺 張群 孔輝 解衛平
單位：南京醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,南京 210029
參照本文：
張甲燚,陳玲,何夢鈺,等.肺纖維化合並肺氣腫相關肺動脈高壓新視點[J].國際呼吸雜誌,2024,44(5):605-610.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20231107-00308.
【摘要】
肺纖維化合並肺氣腫（CPFE）相關肺動脈高壓（PH）屬於第三大類PH，有別於其他慢性缺氧相關性PH，進展快、預後差、5年生存率低，因臨床尚無CPFE相關PH的標準診斷和治療指南，此類患者易漏診、誤診。CPFE是一種阻塞和限制性通氣功能障礙共存的臨床症候群，其影像學具有中上肺野肺氣腫、肺大皰，下肺野纖維化的特點，表現為厚壁囊性病變的獨特表現。本文梳理了CPFE相關PH的臨床特征、發病機理、處理策略，以提高臨床醫師對CPFE相關PH的認識，早期辨識，改善患者預後。
【關鍵詞】
高血壓,肺性；肺彌散能力；肺纖維化合並肺氣腫；厚壁囊性病變
基金計畫：
國家自然科學基金（82000061）；中國博士後科學基金面上計畫（2020M671396）
肺動脈高壓（pulmonary hypertension,PH）是COPD和特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）的重要晚期並行癥。研究表明肺纖維化合並肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE）患者的PH患病率為15%～55%［1］，CPFE導致的PH歸屬於第三類PH，即肺部疾病和（或）低氧相關PH，可作為CPFE的一個獨立死亡預測因素［2］。CPFE患者一旦出現PH，肺動脈壓力迅速升高，病情進展迅速，預後極差［2］。
1974年，Auerbach等［3］ 首次在吸煙者的屍檢標本中描述了肺纖維化和肺氣腫兩種疾病的共存狀態。2005年，Cottin等［2］首次將胸部高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）中上肺野肺氣腫、肺大泡和下肺野纖維化定義為一種明確的症候群，稱為CPFE。CPFE為限制和阻塞性通氣功能障礙混合存在型肺病。一項IPF患者的回顧性研究顯示，38.3%的IPF患者符合CPFE診斷標準［4］。另一項研究表明，在類風濕關節炎相關間質性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）患者中，76%有吸煙史患者的HRCT示存在肺氣腫區域［5］。
本文介紹了CPFE相關PH的臨床特征，闡明其發病機制，為臨床診斷與處理提供依據，改善患者預後。
1 CPFE的定義
最初Cottin等［2］提出的CPFE概念中缺乏對肺氣腫和肺纖維化量化的診斷標準，研究工作和臨床實踐中難以對患者進行管理與隨訪。CPFE其實是一種臨床症候群，ATS/ERS/日本呼吸病學會/拉丁美洲胸科聯盟［6］提出將CPFE的定義分為研究時定義與臨床診斷時定義2種。研究時套用的CPFE定義，HRCT必須同時存在以下2條特征：HRCT顯示上肺野的肺氣腫、肺大皰，表現為上肺野無壁或薄壁（≤1 mm）明顯的低密度區，占肺野的5%以上；HRCT顯示肺部，特別是下肺野任何型別的肺間質纖維化。臨床診斷時套用的CPFE定義：肺氣腫範圍＞全肺野的15%，下肺野任何型別的肺間質纖維化，特別在下肺野見到厚壁囊性病變，肺容量和肺通氣相對完好，與DLCO下降不匹配。
2 CPFE相關PH的臨床特征
據報道，約68% CPFE合並PH患者平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure,mPAP）＞35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），48%的患者mPAP＞40 mmHg［7］。與IPF患者相比，CPFE患者合並PH風險較高，且在透過右心導管檢查（right heart catheterization,RHC）診斷的PH患者中，mPAP或肺血管阻力更高的CPFE患者罹患PH風險更高［8-9］。Ni等［10］根據心臟超聲診斷PH的估測肺動脈收縮壓（estimated pulmonary artery pressure,esPAP）臨界值對患者進行亞組分析，發現與肺纖維化或肺氣腫患者相比，CPFE患者PH患病風險隨esPAP臨界值增高而增高，當esPAP閾值≥ 50 mmHg時，PH風險最高；當使用更嚴格的PH定義時，CPFE患者合並PH的相對風險增高可能表現得更加顯著。
PH可作為CPFE患者的重要預後指標，CPFE、CPFE合並PH中位生存期分別為44個月和18個月［7］。既往使用肺血管阻力或右心室收縮壓評估PH的研究也證實，合並PH的CPFE患者預後不佳［11］。Cottin等［2］研究表明，經心臟超音波證實的CPFE合並PH患者5年生存率為25%，未合並PH的CPFE患者5年生存率為75%。Cottin等［12］又對40例經RHC診斷的CPFE合並PH的患者進行研究，發現與預後較差相關的因素有：肺血管阻力增加、心臟指數降低、心率升高和DLCO降低，這些CPFE合並PH患者的1年生存率為60%。
由於肺氣腫和肺纖維化的同時存在，CPFE表現為廣泛的血管重塑、管腔狹窄，肺血管阻力增加，進而引起PH［13］，但很難比較PH與肺氣腫或肺纖維化之間的確切關系，CPFE合並PH時，不能用單純性肺氣腫［第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1）%pred＞60%］、纖維化(FVC%pred＞70%)或其他病因（如結締組織病）解釋。慢性肺疾病相關PH中纖維化和肺氣腫的患病率可變且各文獻之間矛盾［10,14-15］。
3 CPFE相關PH的發病機制
3.1 吸煙
吸煙是肺氣腫和IPF發展的主要風險因素，吸煙患者IPF患病風險較對照組高1.38倍［10］。與單純IPF患者相比，CPFE患者吸煙史更長，提示吸煙在CPFE發生開發中具有重要作用［10］。卷煙煙霧（cigarette smoke，CS）可誘導肺血管壁炎癥、肺血管內皮功能紊亂、肺血管外膜炎癥浸潤，導致相關細胞因子和生長因子合成釋放增加，繼而引起吸煙者肺血管平滑肌細胞增殖、中膜增厚、管腔狹窄。研究發現COPD患者肺動脈內膜增厚程度與肺小動脈外膜炎癥浸潤程度呈正相關［16］。此外，CS會導致氧化損傷、炎癥和體內高凝狀態，共同促進PH的發生發展［17］。CS也可以直接損傷肺血管，導致動脈內膜增厚和血管狹窄，加劇CPFE患者的肺氣腫和細支氣管炎。
吸煙也可使肺血管內皮細胞NO合成障礙，CS作用於肺動脈內皮細胞，不可逆性抑制一氧化氮合酶活性，與不吸煙者相比，吸煙者內皮源性一氧化氮合酶水平下降。Karnati等［16］發現CS可誘導大鼠肺血管收縮/增殖因子如內皮素1、血管內皮生長因子基因表現增加，引起肺動脈管壁異常增殖、增厚。
3.2 缺氧與炎癥
CPFE患者彌散功能的嚴重下降可導致缺氧，繼發的炎癥反應促進血管收縮、平滑肌增殖和血管床面積減少，導致PH的發生發展。缺氧透過刺激轉錄因子如缺氧誘導因子1生成和多種內源性介質（如血管收縮素Ⅱ、內皮素1和生長因子）的釋放，間接作用於肺血管，觸發血管收縮、血管重構和血管生成。既往觀點認為COPD所致PH的主要機制為慢性缺氧，但在無低氧血癥的輕度COPD患者中也可觀察到肺血管結構的改變，且長期氧療難以逆轉PH，提示PH不單由缺氧導致［18］。
COPD相關性PH患者體內全身炎癥反應標誌物如C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、IL-6 和單核球趨化因子明顯高於不伴有PH患者，且全身炎癥反應標誌物與COPD患者mPAP水平相關，提示炎癥反應可能在CPFE相關PH發生開發中具有重要作用［19］。Cornwell等［20］測量了CPFE、IPF、肺氣腫患者肺組織中炎癥蛋白水平，與單純肺氣腫的患者相比，CPFE患者肺部基質金屬蛋白酶1、基質金屬蛋白酶13、賴氨酰氧化酶顯著增高，這些炎癥蛋白具有調節細胞外基質功能，可在組織重塑中發揮重要作用。
3.3 其他
Collum等［21］研究發現腺苷脫氨酶基因剔除小鼠體內腺苷增多，導致腺苷受體ADORA2B及其下遊透明質酸合成酶表達升高，最終出現CPFE的特征；同時，CPFE患者肺組織免疫組織化學顯示透明質酸沈積、肌成纖維細胞大量增殖、血管壁增厚和管腔狹窄，說明CPFE進展中ADORA2B啟用引起的透明質酸沈積可能促進PH發生發展。
4 CPFE相關PH的早期辨識
4.1 癥狀與體征
CPFE患者主要以勞力性呼吸困難為主訴就診，通常觀點認為呼吸困難由低氧引起，但臨床研究表明呼吸困難與患者運動耐量之間的關系有較大變異性，且在高流量吸氧的情況下，患者吸氧量與呼吸困難改善程度並不一致，提示CPFE患者呼吸困難機制仍需進一步探究［22］。
Costa等［23］將患者肺纖維化量化，發現CPFE患者肺纖維化程度低於IPF患者，但卻表現出較差的運動耐力，提出呼吸困難可能歸因於肺氣腫區域無效通氣增加而導致的通氣效率降低，對CPFE後續治療具有提示作用。部份患者還可出現咳嗽、氣喘、發紺，伴有感染時咳膿痰［24］。合並PH的CPFE患者的美國紐約心臟病協會心功能分級分級達Ⅲ級或Ⅳ級時，可出現外周水腫和肝脾腫大［25］。
4.2 影像學檢查
CPFE的影像學特點是肺氣腫和肺纖維化共存，可產生厚壁囊性病變的成像模式，表現為直徑≥2 cm、囊壁≥1 mm的囊腫，此過程稱為牽拉性肺氣腫［6］，在CPFE中，厚壁囊性病變主要出現在後基底段，表現為網狀影包繞大面積肺氣腫區域。目前臨床將CPFE視為一種臨床症候群，HRCT診斷標準見上文CPFE的定義部份，雖然最初對CPFE的定義中強調上肺野肺氣腫、肺大皰和下肺野纖維化，但在CPFE患者的屍檢標本中，肺纖維化和肺氣腫通常呈現共存狀態，較少見到典型頭尾分離即上葉肺氣腫、下葉肺纖維化的組織學表現［26］。
Suzuki等［27］研究發現，定量CT可對CPFE患者肺氣腫和肺纖維化程度進行客觀定量評估，反映肺功能惡化程度，與FVC%pred、FEV1%pred和肺總量占預計值百分比顯著相關，並與CPFE患者住院率相關。
MRI成像技術能提供心功能和局部肺灌註動力學的資訊，是無創、非放射性的檢查技術。心臟磁共振電影成像能提供右心室和肺血管的解剖學數據，準確計算多個右心指標如右心室收縮末期容積、右心室射血分數等，並且可使心肌纖維和疤痕視覺化。由於右心衰竭常為PH的晚期並行癥，心臟磁共振電影成像對CPFE合並PH的患者預後有重要診斷價值［28］。使用釓延遲增強(late gadolinium-enhanced,LGE)可以檢測心肌纖維化，Fleming等［29］將LGE-MRI用於肺纖維化的檢測，可鑒別CPFE與單純性肺氣腫，作為HRCT難以診斷的CPFE的輔助檢查。
心臟超音波是廣泛套用於COPD患者肺動脈壓測定的無創性手段，建議使用三尖瓣返流速度峰值作為PH心臟超音波篩查的關鍵變量，三尖瓣返流速度峰值＞2.8 m/s可能提示PH。心臟超音波也存在局限性，例如肺組織遮蓋可使肺動脈腔內徑測定值偏小，存在肺氣腫和縱隔偏移可影響測量準確性［25］，因此在CPFE患者中套用心臟超音波診斷PH應考慮結果的準確性。
4.3 RHC
RHC為確診PH的金標準。使用RHC評估PH的研究顯示，與IPF患者相比，mPAP或肺血管阻力更高的CPFE患者的PH風險增加［9］。盡管RHC是診斷PH的金標準，但不適用於所有疑為合並PH的慢性肺部疾病患者，COPD患者只有在以下情況必須進行RHC檢查：肺移植前/肺減容術前評估；需要排除存在第一類PH（動脈性肺動脈高壓）或第四類 PH（慢性血栓栓塞性肺動脈高壓）；無創檢查懷疑嚴重PH；嚴重PH需要進一步治療或入選臨床試驗或註冊研究；排除左室收縮/舒張功能不全所致PH；明確毛細血管前和後PH［1］。
4.4 肺功能與心肺運動試驗
CPFE患者肺功能往往顯示肺通氣功能基本正常，肺小氣道阻力增加，彌散功能顯著降低，DLCO可作為CPFE合並PH患者重要的預後指標，CPFE合並PH患者DLCO越低，預後越差［6］。Kim等［30］研究發現，與單純IPF患者相比，CPFE患者DLCO較低，而FVC相對保留。近期研究發現，CPFE患者合並PH的嚴重程度與DLCO呈負相關［15,31］。CPFE患者同時存在肺纖維化和肺氣腫，肺氣腫導致的氣流阻塞表現為FEV1/FVC下降，而肺纖維化可增加FEV1/FVC，因此CPFE患者FEV1/FVC常常在正常範圍內［32］。
心肺運動試驗可發現靜息情況下不能發現的心肺疾病，並協助評估疾病預後，CPFE患者相對於IPF出現較低的最大攝氧量和氧脈搏峰值，可能提示肺血管病變惡化；同時，若CPFE病程進展中出現VE/VCO2（二氧化碳通氣當量）和VD/VT(生理無效腔）增加，則提示通氣過度、死腔增加，呼吸困難癥狀加重［23］。
4.5 其他
Gürün Kaya等［33］研究表明紅血球分布寬度與DLCO、部份PaO2和6分鐘步行距離呈負相關，並與esPAP呈正相關；同時也發現紅血球分布寬度是IPF和CPFE死亡率的獨立危險因素。
5 CPFE相關PH的處理策略
目前針對CPFE無標準治療指南，以治療原發病COPD和肺纖維化為主，其特異性治療方案仍需進一步探索。CPFE相關PH治療以靶向擴張肺血管藥物為主，其余輔以戒煙、氧療、肺康復等一般治療，晚期CPFE患者可考慮肺移植手術。
5.1 針對原發病的治療
由於CPFE表現為肺氣腫和肺纖維化共存，因此治療重點可著眼於原發病的治療，主要分為COPD、肺氣腫的治療和肺纖維化相關的治療。
針對COPD的治療包括吸入藥物治療、戒煙、肺康復、氧療、肺減容術等。支氣管擴張劑和吸入糖皮質激素是COPD的首選藥物治療，但是CPFE患者的肺功能並不常表現氣流阻塞，吸入劑療法對這些患者的療效還並不明確［34］。有研究報道，吸入皮質類固醇/長效β2受體激動劑療法可改善CPFE患者的肺功能，且可減少急性發作頻率，對CPFE患者的急性發作具有潛在治療作用［35］。Alqarni等［36］研究發現，吸入前列腺素類似物可降低COPD相關PH患者的mPAP和肺血管阻力，改善右心功能，在CPFE患者中具有潛在療效。
對於IPF和其他纖維化ILD，抗纖維化藥物尼達尼布或吡非尼酮可以在12個月內減緩50%肺實質纖維化進展［37］。Cottin等［38］研究表明，尼達尼布在合並肺氣腫的IPF患者中仍可達到有效治療效果，因此抗纖維化藥物可作為CPFE患者的潛在治療藥物。
5.2 CPFE相關PH的治療
慢性肺部疾病患者終末期可繼發嚴重PH，甚至右心衰竭。針對CPFE相關PH患者可考慮套用靶向擴血管藥物，如磷酸二酯酶抑制劑、前列環素途徑靶向藥物、內皮素受體拮抗劑等，達到抑制肺血管重構、減緩右心衰竭的作用，改善患者預後。
磷酸二酯酶5（phosphodiesterase-5，PDE-5）抑制劑作為一種靶向NO/cGMP途徑的擴血管藥物，可改善繼發於ILD的PH患者的血流動力學，但對於肺功能、彌散功能等無明顯改善作用。近期研究發現PDE-5抑制劑可作為CPFE相關PH的有效治療藥物，Kusaka等［39］報道了1例以進行性呼吸困難為主訴入院的71歲男性患者，經HRCT和RHC診斷為CPFE相關PH，在套用他達拉非3個月後，肺血流動力學和6分鐘步行距離顯著改善。西地那非是一種PDE-5抑制劑，用於治療特發性PH，但對CPFE患者是否建議使用西地那非存在爭議。Kang和Song［40］發現西地那非對繼發PH的IPF患者的臨床結果無顯著影響。Robledo等［24］報道了3例CPFE合並PH的病例，患者主要表現為進行性加重的呼吸困難，無感染加重的表現，均套用西地那非，但尚未對患者進行隨訪評估病情。
另外，可套用吸入性血管擴張藥物，選擇性擴張肺血管，改善CPFE合並的PH，且藥物合並癥較少。Waxman等［41］研究發現吸入性曲前列環素可提高ILD繼發PH患者的運動能力，6分鐘步行距離測試中可提高21 m，提示吸入性PH特異性藥物可能對CPFE有潛在療效。
盡管多項研究表明幾種靶向擴血管藥物可作為CPFE相關PH的潛在治療藥物，Gillmeyer等［42］提出多數慢性肺部疾病患者合並輕至中度PH，長期使用肺血管擴張劑可導致死亡風險增加，應在此類患者中考慮套用血管擴張劑的相關風險和獲益，在未行RHC明確PH嚴重程度的患者中謹慎選擇此類藥物。
5.3 其他治療
5.3.1 一般治療
CPFE患者普遍有長期吸煙史，且與IPF患者相比，吸煙史更長，年均吸煙量更大［10］，與戒煙患者相比，未戒煙的CPFE患者影像學表現進展明顯［43］，而戒煙可延緩CPFE進展，改善預後，因此治療的首要方法是戒煙。氧療也用於CPFE患者的治療，可改善患者低氧血癥癥狀［6］。肺康復和定期肺功能鍛煉是COPD患者的治療基石，也逐漸套用於ILD患者。有研究表明CPFE患者經3周肺康復後，肺功能得到部份改善，因此可作為CPFE患者的潛在治療方案［44］。
5.3.2 肺移植
COPD、IPF晚期患者預後不佳，尤其發生PH時，應在出現明顯的右心衰竭體征之前考慮肺移植、肺減容術。CPFE患者肺移植後，估計1、3和5年生存率分別為94.4%、81.9%和73.7%［45］，但CPFE患者肺移植是否能改善患者預後仍待進一步研究。Takahashi等［8］研究發現，CPFE患者肺移植後相較於IPF患者5年生存率並無明顯不同。此外，原發性移植肺衰竭、急性細胞性排斥反應和慢性肺移植功能障礙也是不容忽視的並行癥。
綜上所述，CPFE目前尚無標準診治指南，晚期患者合並PH病情進展迅速，預後差，應提高臨床醫師對此疾病的認識，探究針對CPFE相關PH的治療方案，對患者進行早期幹預，以改善患者預後。當患者出現為勞力性呼吸困難、咳嗽咳痰等呼吸系統癥狀，HRCT發現肺氣腫、肺大皰、肺纖維化共存時，應考慮CPFE診斷，盡早完善RHC、心臟磁共振電影成像、肺功能、心肺運動試驗、心臟超音波等檢查，警惕合並PH後病情快速進展。明確診斷後可針對患者個體行原發病治療；合並PH患者可在RHC明確PH程度後酌情選擇靶向肺血管擴張劑；輔以戒煙、氧療、肺康復等一般治療，改善呼吸功能，對晚期CPFE患者應在充分權衡利弊後嘗試肺移植。
（參考文獻略）
