前面我們釋出了長篇綜述【The role of N-glycosylation in cancer】的1. 引言和2. 癌癥中的糖基化和糖鏈變化、3. N-糖基化在癌癥訊號傳導中的作用、4. N-糖基化在腫瘤轉移中的作用及5糖基化在血管生成中的作用和6. 糖基化在癌癥代謝中的作用，以下為綜述的第七節關於糖蛋白生物標誌物和最後一節總結的內容。
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7.糖基化蛋白作為生物標誌物
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7.1 糖肽作為生物標誌物的合理性
血清蛋白質和肽段的變化被發現與癌癥過程相關。越來越多的證據表明，癌細胞表面異常糖基化的蛋白質或分泌到人體液中的糖蛋白與癌癥進展有關。因此，早期癌癥檢測中監測標誌物糖基化的改變可用於癌癥發展和治療期間的疾病監測。例如，在肝細胞癌（HCC）中，蛋白質巖藻糖基化水平在正常人中相對較低，但隨著疾病的發展可能會顯著增加。AFP-L3，一種攜帶核心巖藻糖基化（α1,6-巖藻糖基化）糖鏈結構的血清糖蛋白，已在臨床上被廣泛用於HCC監測。最近，其他蛋白質的巖藻糖基化水平也被研究，包括α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）和血紅蛋白（Hp）。這些蛋白質在HCC患者中的巖藻糖基化水平增強，因此它們可能成為有前途的肝癌生物標誌物候選物。此外，透過質譜法揭示了卵巢癌和胰臟癌患者血清中差異表達的巖藻糖基化糖蛋白，這些巖藻糖基化糖蛋白/糖肽也可能作為卵巢癌和胰臟癌的潛在癌癥生物標誌物。唾液酸化通常發生在糖鏈結構的末端，其增加也被認為與HCC有關。此外，一些研究小組已經報道了糖鏈結構的分支與HCC的進展有關。
7.2 目前的癌癥生物標誌物
一些當前的血清生物標誌物是糖蛋白，它們在臨床上用於癌癥診斷和監測疾病進展以及治療。這些糖蛋白包括在HCC患者中廣泛使用的生物標誌物[AFP、AFPL3和脫-γ-羧基凝血酶原（DCP）]、前列腺癌（PSA）、卵巢癌（CA125）、結腸癌[CA19-9和癌胚抗原（CEA）]、胰臟癌（CA19-9）和乳癌（CA15-3）。目前，盡管這些血清生物標誌物已在臨床上廣泛套用，但它們存在嚴重的局限性，因其在癌癥篩查和潛在診斷的相對低特異性。來自人血清的甲胎蛋白（AFP）廣泛用作HCC的監測生物標誌物。它對晚期HCC具有很高的特異性（約90%），敏感性約為60%，而在早期HCC病例中，敏感性下降到35%。一種凝集素結合的AFP，即含有核心巖藻糖基化糖鏈結構的AFP-L3，被報道比AFP對HCC更具特異性。AFP-L3與總AFP的比值被用作HCC的標誌物，但這種AFP變異形式的AUC值無法超越單獨AFP的值。因此，盡管AFP已在臨床上廣泛套用，但它的一個限制是它可能在肝硬化患者中升高，導致AFP在HCC監測中的可靠性降低。AFP-L3單獨不足以檢測HCC。另一種糖蛋白DCP被用作東亞地區AFP-L3的補充，但仍不符合早期檢測的要求。這些限制激發了研究人員從特異性糖型蛋白質中尋找具有更高靈敏度和特異性的新一代生物標誌物。
7.3 有前景的癌癥生物標誌物
幾個血清中的糖蛋白或位點特異性糖肽已被證明是有前途的癌癥生物標誌物候選物。例如，高爾基蛋白-73（GP-73）是一種主要在膽管上皮細胞中表達的跨膜糖蛋白，但在健康肝細胞中的很少能檢測到。然而，當患者感染病毒或有其他非病毒性肝病時，GP73在肝細胞中的表達增加，這使其成為早期HCC診斷的有前途的生物標誌物。
血紅蛋白（Hp）是一種主要由肝臟分泌的高豐度血清蛋白，它參與腎臟鐵代謝，透過釋放鐵成分來防止腎臟損傷。它包含4個糖基化位點N184、N207、N211和N241。已有報道，基於這些位點的異常糖基化，Hp可以作為幾種癌癥早期檢測的有前途的標誌物，特別是HCC。有趣的是，盡管已經顯示核心巖藻糖基化與不同癌癥相關，但外臂巖藻糖基化形式的sLe抗原是Hp中主要的糖型。Zhu和同事報告了與HCC發展相關的多分支巖藻糖基化唾液酸化糖肽。
α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）是另一種高豐度血清蛋白，其在迴圈血液中的濃度約為0.75-1.75 mg/mL，並且在感染或炎癥時可以提升到4倍的表達量。透過與彈性蛋白酶結合，A1AT的抗胰蛋白酶活性可以在感染期間保護肺泡中的彈性蛋白，而白血球產生彈性蛋白酶可以攻擊彈性蛋白。A1AT有三個糖基化位點，包括N70、N107和N271，並且A1AT的糖基化改變與NASH HCC相關。
纖維連線蛋白（VTNC），一個52.4 kDa、由459個胺基酸組成的糖蛋白，也稱為血清擴散因子，屬於plexin家族。糖基化的VTNC有明顯的、約75 kDa的分子品質。它由肝細胞產生並分泌到血液中，並存在於細胞外基質中。VTNC被認為是一種細胞粘附分子，參與對組織損傷和修復的響應。在VTNC中發現了三個糖基化位點，分別是N86、N169和N242。Lin等人使用Stepped-HCD-PRM-MS/MS評估了HCC中這些位點糖基化的變化，並表明涉及位點169的雙分支唾液酸化糖肽N169_A2G2S2，以及涉及位點242的巖藻糖基化唾液酸化三分支糖肽N242_A3G3F1S3可能是早期HCC診斷的有前途的生物標誌物。
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8.總結
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總之，蛋白質的糖基化在癌癥發展過程中扮演著重要角色。理解腫瘤細胞糖基化的異常改變可以為癌癥機制提供更深入的理解，從而提高靶向治療的效果。因此，我們簡要描述了腫瘤細胞中異常N-糖基化的形成，然後介紹了N-糖基化在腫瘤細胞訊號傳導、代謝和血管生成中的作用。這些知識將為未來的癌癥疾病提供有希望的新策略，從而改善臨床結果。
幾個與臨床管理相關的策略尤其令人鼓舞。糖基化蛋白質可能為治療提供新的生物標誌物。糖蛋白上的糖鏈可以提供比蛋白質本身更多的資訊，因此這些表位可以影響靶向蛋白的治療響應，如EGFR。同時，糖蛋白的糖連結串列位可能用於腫瘤亞型分類，並為患者提供潛在的治療手段。
考慮到糖型的多樣性，靶向癌細胞表面的特定糖型蛋白是糖基化在治療中的一個重要方面，這可能作為一種替代手段增加抗腫瘤特異性。同時，糖鏈-凝集素交互作用參與腫瘤發展，包括癌細胞侵襲、轉移和血管生成。因此，透過特定化學物質阻斷凝集素-糖鏈辨識是一個有前景的方法，目前正在開發抑制劑。最後，新的癌癥生物標誌物候選物，如Hp、VTNC、A1AT在早期癌癥診斷中顯示出了令人鼓舞的的結果。總體，腫瘤糖基化的知識對於我們理解癌癥疾病進展至關重要，同時它也有望成為癌癥診斷的新生物標誌物。
至此，長篇綜述【N糖基化在腫瘤中的作用】（The role of N-glycosylation in cancer）的全文解讀正式完結，感謝您的閱讀！
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