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第一作者單位及通訊作者單位 ：浙江中醫藥大學、杭州市婦幼保健院)產前篩查與產前診斷中心
研究物件
回顧性地納入2015年1月至2020年12月在杭州市婦女醫院(杭州市婦幼保健院)行中孕期羊膜腔穿刺術的孕婦10,580例。
納入標準 ：1)單胎妊娠；2)僅選擇染色體核型分析；3)選擇染色體核型分析和BoBs；4)選擇染色體核型分析和SNP芯片分析。
產前診斷指征 ：1)血清學篩查高風險(早孕期和/或中孕期)；2)高齡(≥35歲)；3)NIPT高風險:21三體、18三體、13三體、性染色體異常或其他三體/微缺失/微重復；4)超聲異常；5)既往有胎兒/兒童異常；6)化學物質/藥物/放射線暴露史；7)有異常家族史/遺傳性疾病攜帶者；8)夫妻染色體異常；9)混雜適應癥；10)其他適應證:即NIPT失敗、植入前遺傳學檢測。
研究結果
本研究共分析了 10,320例 孕婦的羊水樣本。851例孕婦僅選擇了染色體核型分析，5412例選擇了染色體核型分析和BoBs, 4057例選擇了染色體核型分析和SNP。總體而言，三組在分娩年齡、侵入性檢查的胎齡、丈夫的分娩年齡、胎次、妊娠結局方面存在顯著差異(P<0.01)。
根據臨床指證分，單一適應證、兩種適應證和兩種以上適應證的比例分別為80.4%(8300/10320)、18.2%(1883/10320)、1.3%(137/10320)。羊膜腔穿刺 最常見的指證 是血清學篩查21三體高風險(3366/10320, 32.6%)，其次是高齡(2673/10320, 25.9%)、超聲異常(927/10320, 9.0%)。
總 染色體異 常率為 15.4%(1587/10320) ，包括染色體數目異常、染色體結構異常、染色體多型性。
各臨床指征的異常率如表2所示，其中發生率最高的是NIPT提示 21-三體高風險(79/111, 71.2%)，其次是NIPT提示18-三體高風險(19/31, 61.3%)、NIPT提示性染色體高風險(78/176, 44.3%) 。
除NIPT高風險指征外，總染色體異常率最高的前3位為夫妻染色體異常(10/ 25, 40.0%)、血清學篩查18-三體高風險(39/194, 20.1%)、化學物質/藥物/放射線暴露史(3/22, 13.6%)。
在染色體數目異常中，前三位異常率與染色體總數異常率一致。除NIPT高風險指征外，染色體數目異常率最高的是血清學篩查18-三體高風險(19/194, 9.8%)。染色體結構異常中夫妻染色體異常率最高(9/25, 36.0%)。染色體多型性中，化學物質/藥物/放射線暴露史異常率最高(3/22, 13.6%)。
透過染色體核型分析發現的染色體異常
1587例 染色體異常中，672例(42.3%)為染色體數目異常，230例(14.5%)為染色體結構異常，685例(43.2%)為染色體多型性(表3)。染色體數目異常中，21三體最為常見(331/1587, 20.9%)，其次為嵌合體(94/1587, 5.9%)，18三體(92/1587, 5.8%)。性染色體異常中最常見的非整倍體是 XXY ，其次是XXX、XYY和45,X。兩組胎兒性別間染色體數目異常、染色體結構異常和染色體多型性的總數差異無統計學意義(P>0.05)。因染色體數目異常的終止妊娠率或死胎率高於染色體結構異常(86.2% vs 28.7%，P<0.001)，其中18三體和13三體的比例最高(表3)。
BoBs檢測和核型分析發現的異常
同時進行染色體核型分析和BoBs檢測的樣本共5412例，其中染色體異常772例。BoBs檢測的總異常檢出率為5.6%(305/5412)(表4)
在常見非整倍體(包括21三體、18三體、13三體和性染色體異常)方面，BoBs檢測結果與核型分析結果一致(100.0%)。在25例染色體檢測到嵌合體的病例中，只有14例(56.0%)透過BoBs檢測到。兩例嵌合現象僅由BoBs檢測證實，經間期FISH進一步證實，認為是假陽性結果。
染色體核型分析發現結構異常80例；BoBs檢測漏診70例(87.5%)。BoBs檢測到的易位均為不平衡易位。
僅BoBs檢測顯示31例性染色體異常。26名參與者(83.9%)選擇相信核型結果，拒絕進一步驗證。3名參與者(9.7%)擔心可能出現的不良妊娠結局而直接選擇終止妊娠。未透過核型鑒定的微缺失/微重復症候群診斷率為0.2%(13/5412)。
SNP array和染色體核型分析發現的異常
透過染色體核型分析和SNP array檢測異常的樣本共計4057例(表5和表6)。 SNP array的總異常檢出率為 21.6%(876/4057) 。其中有臨床意義的變異510例(12.6%)，意義不明變異351例(8.7%)，LOp5例(0.4%)。在染色體核型分析正常的病例中，致病性CNVs的檢測率為1.4%(58/4057)(表6)。
常見的非整倍體，包括體染色體三體(21、18、13、9)、性染色體單體和性染色體三體，在SNP array和核型之間的檢測結果完全相同。在66例嵌合體中，55例(83.3%)透過SNP array檢測出(表5)。
在正體染色體核型病例中，僅用SNP array檢測到422例。在僅透過SNP array驗證的13例嵌合體中，3例經間期FISH進一步證實，1例被認為是假陽性結果。五名參與者拒絕進一步核實並決定終止妊娠。剩下的5例為47,XXX/46,XX，均選擇繼續妊娠(表6)。
266例(266/422, 63.0%)選擇進一步父母驗證，其中母源遺傳136例(136/ 266, 51.1%)，父源遺傳95例(95/266, 35.7%)，胎兒新發突變34例(34/ 266, 12.8%)。 母源遺傳率高於父源遺傳率 。致病變異組的終止妊娠或死胎率高於意義不明變異(VOUS)組(P<0.01)，而經過父母驗證的，其比例更低(P<0.05)(表6)。
羊水染色體核型異常檢出率為 15.4% ，最常見的異常為21 -三體(20.9%)。BoBs檢測的總異常檢出率為5.6%，對染色體核型分析未能檢出的微缺失/微重復症候群的診斷率為0.2%。BoBs檢測結果與常見染色體非整倍體核型分析的符合率為100.0%。BoBs檢測漏檢70例(87.5%)。
羊水SNP array的異常檢出率為 21.6% 。 常見非整倍體的檢測結果與染色體核型分析完全一致。總體而言， SNP array漏診了60.1%的染色體結構異常(特別是倒位、易位、衍生染色體) 。透過SNP array檢測，致病性CNVs的發生率為1.4%。
Wapner等(2012) 納入了4406名女性，並證明在超聲異常的病例中， SNP array 診斷率高於核型分析，在高齡或篩查結果陽性的孕婦中， SNP array 的診斷率為6.0%，高於核型分析的1.7%。
Lin等(2020) 在產前 SNP array 檢測的所有指征中(10377)，致病性或可能致病性CNVs的發生率為1.2%。
Daum等(2021) 綜述總結了套用 SNP array 檢測 29,612例 胎兒結構異常的病例，致病性或可能致病性CNVs的發生率為0.4 ~ 2.5%。
