斯托沃斯研究所的科学家们合作发现男性不育症的根本原因。最新研究发现，一个关键蛋白质结构--突触蛋白复合体的单个突变可导致男性不育。这一发现是通过基因编辑小鼠获得的，为了解和治疗男性不育症提供了新的可能性。
不孕症影响着全球无数的夫妇，其中一半的问题出在男性伴侣身上。具体来说，其中约有 10% 的男性面临着精子数量极少或无精子的挑战。爱丁堡大学斯托沃斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）和惠康细胞生物学中心（Wellcome Centre for Cell Biology）最近联合开展的研究，让人们对精子发育过程中出现的功能障碍有了更深入的了解。这项研究为潜在治疗方法的新假设打开了大门。
斯托沃斯研究人员斯科特-霍利（Scott Hawley）博士说："导致男性不育的一个重要原因就是他们无法制造精子。如果你确切知道问题出在哪里，现在出现的一些技术可能会提供一种修复方法。"
霍利实验室和惠康中心研究员欧文-戴维斯（Owen Davies）博士最近发表在【科学进展】（Science Advances）上的研究报告，可能有助于解释为什么有些男性无法产生足够的精子使卵子受精。在包括人类在内的大多数有性生殖的物种中，要产生精子和卵细胞，需要正确构建一种类似格子状桥梁的关键蛋白质结构。由前博士后研究助理凯瑟琳-比尔米尔（Katherine Billmyre）博士领导的研究小组发现，在小鼠体内，改变这座桥上一个非常特殊的点会导致它崩溃，从而导致不育，这也为人类因减数分裂的类似问题而导致的雄性不育提供了启示。
解释研究结果的视频。资料来源：斯托沃斯医学研究所
减数分裂在生殖健康中的作用
减数分裂是产生精子和卵子的细胞分裂过程，它包括几个步骤，其中之一是形成一种叫做突触复合体的大型蛋白质结构。该复合体就像一座桥梁，将染色体对固定在适当的位置，使染色体能够进行必要的基因交换，从而正确地分离成精子和卵子。
"不孕症的一个重要原因是减数分裂过程中的缺陷，"比尔米尔说。"要了解染色体如何正确地分离成生殖细胞，我们真正感兴趣的是在此之前染色体之间形成突触复合体时发生了什么。"
显微镜图像显示，具有成熟精子的对照睾丸中的正常曲细精管（黑色箭头：左图），而携带突触复合体蛋白点突变（黑色星号：右图）的睾丸中较小的空曲细精管。图片来源：斯托沃斯医学研究所
先前的研究已经检查了许多组成突触蛋白复合体的蛋白质，研究了它们如何相互作用，并确定了与男性不育有关的各种突变。研究人员在这项研究中调查的蛋白质构成了众所周知的桥的晶格，它有一个部分在人类、小鼠和大多数其他脊椎动物中都能发现，这表明它对组装至关重要。通过模拟人类蛋白质中一个潜在关键区域的不同突变，研究小组得以预测其中哪些突变可能会破坏蛋白质的功能。
作者利用精确的基因编辑技术，使小鼠体内的一个关键突触蛋白发生突变，这使研究人员首次能够在活体动物体内测试该蛋白关键区域的功能。通过建模实验预测出的单个突变被证实是导致小鼠不育的罪魁祸首。
9周大对照组小鼠（左）和一种突触素复合体蛋白发生点突变的小鼠（右）的代表性睾丸。资料来源：斯托沃斯医学研究所
霍利说："我们现在谈论的是精确定位手术。我们把重点放在了这个巨大结构中一个蛋白质的一个微小区域上，我们非常确定它可能是导致不育的一个重要原因。"
对人类健康的影响
长期以来，小鼠一直被用作人类疾病的模型。从使用人类蛋白质序列进行的建模实验，以及这种蛋白质结构在不同物种间的高度保守性来看，导致小鼠不育的精确分子很可能以同样的方式在人类中发挥作用。
比尔米尔说："真正令我兴奋的是，我们的研究可以帮助我们理解生命所必需的这一真正的基本过程。"
突触素复合体在对照组和突变组小鼠中的模型。研究小组研究的蛋白质（SYCP1）正常形成，所有其他必要的蛋白质都被招募。在突变体中，SYCP1定位于染色体轴，但不能成功形成桥状结构（头对头相互作用），而且帮助保持桥状结构完整的其他蛋白质要么缺失，要么没有正确组织。资料来源：斯托沃斯医学研究所
霍利的实验室通常在果蝇身上进行研究，但这项研究中发现的蛋白质并不存在于果蝇身上，因此需要换一种研究生物来继续研究。由于研究所拥有丰富的资源和技术中心，因此可以迅速转向，在小鼠中测试新的不育假说。霍利说："我无法想象还有哪个地方能做到这一点。我认为这是一个令人惊叹的例子，说明了斯托沃斯研究所对探索的执着能够产生重大成果，使人们的认识有了重要的飞跃。"
参考文献 Katherine Kretovich Billmyre、Emily A. Kesler、Dai Tsuchiya、Timothy J. Corbin、Kyle Weaver、Andrea Moran、Zulin Yu、Lane Adams、Kym Delventhal、Michael Durnin、Owen Richard Davies 和 R. Scott Hawley 于 2023 年 10 月 20 日发表在【科学进展】上的论文：【小鼠减数分裂中染色体突触需要 SYCP1 头对头组装】。
DOI: 10.1126/sciadv.adi1562
编译来源：ScitechDaily
