子宫肌瘤手术前的术前药物治疗
背景： 35 岁以上女性中，高达 40% 的女性患有子宫肌瘤。有些是无症状的，但高达 50% 的患者会出现需要治疗的症状。症状包括经血过多引起的贫血、盆腔疼痛、痛经、不孕和生活质量低下。手术是首选治疗方法。近年来，在手术前使用药物治疗以改善术中和术后的结果。然而，此类疗法往往很昂贵。子宫肌瘤的生长受到雌激素的刺激。促性腺激素释放类似物 (GnRHa) 会导致雌激素水平降低，从而缩小肌瘤，但如果长期使用，则会产生不可接受的副作用。其他潜在的激素治疗，包括孕激素和选择性孕酮受体调节剂 (SPRM)。这是 2000 年和 2001 年发表的 Cochrane 评论的更新；范围已扩大到包括所有术前医疗。
目的： 评估子宫肌瘤手术前药物治疗的有效性和安全性。
检索方法： 我们于2017年6月检索了Cochrane妇科和生育小组专业注册库、CENTRAL、MEDLINE、Embase、PsycINFO和CINAHL。我们还检索了试验注册库（ClinicalTrials.com；WHO ICTRP）、学位论文和灰色文献，手工检索检索到的文章的参考清单并联系制药公司进行额外的试验。
选择标准： 我们纳入了针对子宫肌瘤的药物治疗与安慰剂、不治疗或手术前的其他药物治疗、子宫肌瘤切除术、子宫切除术或子宫内膜切除术的随机比较。
数据收集和分析： 我们使用了 Cochrane 协作组织期望的标准方法程序。
主要结果： 我们总共纳入了 38 项随机对照试验（3623 名女性）；19 项研究将 GnRHa 与无预处理 (n = 19)、安慰剂 (n = 8)、其他医学预处理（孕激素、SPRM、选择性雌激素受体调节剂 (SERM)、多巴胺激动剂、雌激素受体拮抗剂）(n = 7) 和四人将 SPRM 与安慰剂进行比较。由于研究设计的局限性（随机化程序报告不佳、缺乏盲法）、不精确和不一致，大多数结果提供了低质量的证据。GnRHa 与不治疗或安慰剂相比，GnRHa 治疗与子宫（MD -175 mL，95% CI -219.0 至 -131.7；13 项研究；858 名受试者；I² = 67%；低质量证据）和肌瘤体积的减少相关（异质性研究，MD 5.7 mL 至 155.4 mL），以及术前血红蛋白增加（MD 0.88 g/dL，95% CI 0.7 至 1.1；10 项研究；834 名受试者；I² = 0%；中等质量证据），以牺牲发生不良事件的可能性更大，特别是潮热（OR 7.68，95% CI 4.6 至 13.0；6 项研究；877 名受试者；I² = 46%；中等质量证据）。接受 GnRHa 治疗的女性子宫切除手术的持续时间缩短（-9.59 分钟，95% CI 15.9 至 -3.28；6 项研究；617 名受试者；I² = 57%；低质量证据），失血量较少（异质研究，MD 25 mL 至 148 mL），输血较少（OR 0.54，95% CI 0.3 至 1.0；6 项研究；601 名受试者；I² = 0%；中等质量证据），术后并发症较少（OR 0.54，95% CI 0.3 至 0.9；7项研究；772 名参与者；I² = 28%；低质量证据）。GnRHa 似乎可以减少子宫肌瘤切除术中的术中失血量（MD 22 mL 至 157 mL）。没有明确的证据表明子宫肌瘤切除术后其他主要结局存在组间差异：手术持续时间（研究异质性太强，无法汇总）、输血（OR 0.85，95% CI 0.3 至 2.8；4 项研究；121 名受试者；I² = 0 %；低质量证据）或术后并发症（OR 1.07，95% CI 0.43 至 2.64；I² = 0%；5 项研究；190 名受试者；低质量证据）。没有合适的数据可用于分析术前出血。GnRHa 与其他药物治疗相比 GnRHa 与子宫体积更大程度减少相关（GnRHa 组为 -47%，而 5 mg 和 10 mg 醋酸乌利司他组为 -20% 和 -22%），但更有可能引起潮热（OR 12.3） ，95% CI 4.04 至 37.48；5 项研究；183 名受试者；I² = 61%；低质量证据）与醋酸乌利司他相比。没有明确证据表明出血减少方面存在差异（醋酸乌利司他 5 mg：OR 0.71，95% CI 0.3 至 1.7；1 项研究；199 名受试者；中等质量证据；醋酸乌利司他 10 mg：OR 0.39，95% CI 0.1至 1.1；1 项研究；203 名受试者；中等质量证据）或血红蛋白水平（MD -0.2，95% CI -0.6 至 0.2；188 名受试者；中等质量证据）。没有明确证据表明肌瘤体积存在差异GnRHa 和卡麦角林之间（MD 12.71 mL，95% CI -5。9至31.3；2项研究；110 名参与者；I² = 0%；低质量证据）。纳入的研究没有报告任何其他主要结局的可用数据。SPRM 与安慰剂比较 SPRM（米非司酮、CDB-2914、醋酸乌利司他和阿索普尼）与安慰剂相比，与子宫或肌瘤体积的更大程度减小相关（研究异质性太强，无法合并），并且术前血红蛋白水平升高（MD 0.93 g/dL，0.5 至 1.4） ；2 项研究；173 名参与者；I² = 0%；高质量证据）。醋酸乌利司他和阿索普尼也与术前出血的更大程度减少相关（醋酸乌利司他 5 mg：OR 41.41，95% CI 15.3 至 112.4；1 项研究；143 名受试者；低质量证据；醋酸乌利司他 10 mg：OR 78.83，95 % CI 24.0 至 258.7；1 项研究；146 名受试者；低质量证据；asoprisnil：MD -166.9 mL；95% CI -277.6 至 -56.2；1 项研究；22 名受试者；低质量证据）。没有证据表明术前并发症存在差异。没有测量其他主要结局。
作者的结论： 肌瘤手术前使用术前药物治疗的理由是为了使手术更容易。有明确的证据表明，术前 GnRHa 会减少子宫和肌瘤体积，并增加术前血红蛋白水平，尽管 GnRHa 会增加潮热的发生率。子宫切除术期间，失血量、手术时间和并发症发生率也减少了。有证据表明，醋酸乌利司他可能具有类似的优势（减少肌瘤体积和肌瘤相关出血以及增加血红蛋白水平），尽管在得出明确结论之前建议重复这些研究。未来的研究应侧重于成本效益，并区分最能受益的患有肌瘤的女性群体。
讨论
主要结果摘要
我们评估了术前药物治疗对子宫肌瘤女性手术治疗中切除术、子宫肌瘤切除术和子宫切除术的一些重要术前、术中和术后结果的影响。使用术前药物治疗的基本原理是降低任何外科手术的难度，从而改善相关结果。纳入的研究并未为每项结果提供数据，并且对于某些结果，根据对照组是否未接受预处理或安慰剂对结果进行分层。
促性腺激素释放类似物 (GnRHa) 与无预处理或安慰剂的比较
术前结果（与未治疗或安慰剂相比）
安慰剂对照试验和 GnRHa 与无治疗试验的综合结果强烈表明，无论后续手术如何，GnRHa 的使用与术前血红蛋白增加以及子宫和肌瘤体积减少相关，尽管这是在不良事件的可能性（几率）更大，特别是潮热、头痛、头晕、阴道炎、乳房大小变化和出汗。
子宫切除术期间和术后的结果
在大多数研究中，GnRHa 预处理可将手术时间缩短多达 14 分钟，但一些数据有偏差的研究并未发现预处理的益处。GnRHa 预处理的其他好处包括：显着减少失血量和输血需求、需要垂直切口的可能性较小、困难手术的可能性较低（仅在安慰剂试验中）以及改善术后血红蛋白水平。关于住院时间和进行阴道手术而不是腹部手术的几率的证据不一致。GnRHa 预处理也降低了并发症的发生率。
子宫肌瘤切除术期间和术后的结果
在接受子宫肌瘤切除术的女性中，大多数试验发现 GnRHa 减少了术中失血，尽管发现了很大的异质性并且无法计算总体汇总估计值。没有证据表明预处理会影响手术持续时间、术中输血几率、住院时间以及肌瘤复发或术后血红蛋白水平。一项小型试验发现，在接受腹部子宫肌瘤切除术的女性中，垂直切口的几率降低，另一项试验发现预处理与术后血红蛋白水平升高相关。然而，由于数量较少，这些发现非常不确定。
子宫内膜切除术期间和术后的结果
一项小型研究发现，与不进行预处理相比，接受 GnRHa 预处理的手术时间平均缩短了 5.4 分钟，尽管这在临床上可能并不重要。没有证据表明 GnRHa 预处理对困难手术或肌瘤复发的感知存在差异。
GnRHa 与其他药物疗法（lynestrenol、选择性黄体酮受体调节剂 (SPRM)、选择性雌激素受体调节剂 (SERM)、多巴胺激动剂、雌激素受体激动剂）
对于大多数比较和结果，只有一项试验提供了数据，因为对照组是根据与 GnRHa 进行比较的药物治疗类型进行分层的。两项试验将 GnRHa 与多剂量的对照药物治疗（醋酸乌利司他和氟维司群）进行了比较。只有比较 GnRHa 与醋酸乌利司他的试验采用双盲安慰剂对照。由于数据很少，其他药物治疗被合并在一个对照组中，并进行敏感性分析以确定治疗的不同效果。
关于子宫体积，没有证据表明 GnRHa 与雷洛昔芬或米非司酮之间存在差异，但与醋酸乌利司他相比，GnRHa 预处理与子宫体积的减少幅度更大，无论醋酸乌利司他的剂量如何。就肌瘤体积而言，没有证据表明各组之间存在显着差异（与多巴胺激动剂、雷洛昔芬和醋酸乌利司他的对照组进行比较）；然而，与任一剂量的氟维司群相比，GnRHa 导致的体积减少更大。没有证据表明各组之间的其他结果存在差异：术前血红蛋白、出血减少、输血率和生活质量。然而，与其他药物疗法相比，GnRHa 更可能与潮热相关。
SPRM 与安慰剂
与安慰剂预处理相比，SPRM 与子宫体积（醋酸乌利司他和阿索普尼）和肌瘤体积（醋酸乌利司他、米非司酮、CDB2914 和阿索普尼）更大程度地减少相关，并且与术前血红蛋白水平升高（醋酸乌利司他和阿索普尼）相关。与安慰剂相比，醋酸乌利司他和阿索普尼也能更大程度地减少术前出血，并且醋酸乌利司他预处理的生活质量更高。没有足够的证据来确定不良事件的发生率，因为这些事件大多仅通过一项试验来衡量。
证据的总体完整性和适用性
对于 2017 年的更新，审查范围从对子宫肌瘤手术前 GnRHa 治疗作用的评估扩大到包括所有潜在的医疗预处理（米索前列醇除外，另一项 Cochrane 审查涵盖了米索前列醇（Kongnyuy 2014））。我们纳入了其他药物治疗方案，例如 SPRM（阿索普尼、醋酸乌利司他、米非司酮或 CDB-2914）、孕激素（利奈雌醇）、SERM（雷洛昔芬）、多巴胺激动剂（卡麦角林）和雌激素受体拮抗剂（氟维司群）。本次更新包括 38 项随机对照试验 (RCT)，共有 3560 名参与者，但对不同类型的干预措施进行了多重比较，这意味着某些比较的效力不足。因此，应谨慎对待基于少量参与者的结果。38 项研究中只有 12 项有 100 名或更多参与者。
研究的参与者都患有有症状的肌瘤，并期望进行手术，但研究之间在肌瘤类型、子宫大小、贫血程度和后续手术类型方面存在很大差异，限制了结果的普遍性。GnRHa 预处理的证据基于合理数量的参与者，但其他医学预处理的结果基于较少数量的女性。
在纳入的研究中，不良事件有时仅以文本形式以轶事形式报告，但较大的研究大多提供与预处理相关的个体症状的完整表格。尽管增生率没有差异，但两项比较醋酸乌利司他与安慰剂或 GnRHa 的大型试验的作者（Williams 2012）指出，一系列子宫内膜形态变化与醋酸乌利司他治疗三个月相关（之前已在女性中描述过）接受 SPRM 治疗），但这些症状在治疗结束两个月后消失。
证据的质量
纳入研究的质量通过两种方式确定：对每项研究的偏倚风险进行了评估，并根据 GRADE 标准对每项结果的证据主体的总体质量评级进行了评估：研究设计的局限性、一致性、间接性、不精确性和发表偏倚的可能性。
纳入的研究中只有三项在所有领域的偏倚风险较低。当总结为证据时，不到一半的纳入研究具有较低的分配偏倚风险，或对参与者和研究人员进行盲法或其他潜在偏倚，例如基线可比性。约 30% 的结果评估偏倚风险较低，约 50% 的结果数据不完整和选择性报告的偏倚风险较低。纳入的其余试验对于每个领域的偏倚风险要么不明确，要么具有较高的偏倚风险。许多纳入的研究报告称获得了制药公司的资助或支持；对于这些研究，无法确定利益冲突是否影响了研究结果。
就整体质量评估而言，许多结果存在很大的异质性（特别是受不同医院政策、参与者子宫大小、肌瘤类型、外科医生经验等影响的结果）。因此，对于许多结果，无法计算汇总估计值，并且森林图显示研究的单独估计值，因为将这些估计值结合起来是不明智的。不精确，即基于小型试验、少量事件或非常宽的置信区间的结果，也是某些结果的结果的一个特点，导致益处或危害的不确定性。
因此，对于「研究结果摘要」表中报告的大多数主要结局，证据的总体质量（使用 GRADE 标准）较低，但有一些例外。这表明本次综述中的许多发现都存在一些不确定性。
有关主要结局结果以及 GRADE 整体质量评估的摘要
审查过程中的潜在偏见
通过彻底搜索电子数据库和试验登记册，努力检索所有符合条件的研究。然而，一些未发表的研究未被检索到的可能性仍然存在。研究选择、数据提取和数据输入遵循严格的流程，并努力从出版物中获取缺失或不明确的数据，以确保所有数据的准确性。
与其他研究或评论的同意和分歧
三项系统评价评估了 GnRHa 术前的作用：任何手术前 ( Zhang 2014 )、腹腔镜子宫肌瘤切除术前 ( Chen 2011 ) 和宫腔镜切除术前 (粘膜下肌瘤) ( Kamath 2014 )。一项系统综述和网络荟萃分析（Gurusamy 2016）对手术前和单独使用时药物治疗对肌瘤的作用进行了更全面的分析。进行了两项分析来评估醋酸乌利司他的经济影响；一个是成本效益分析（Nagy 2014），另一个是成本最小化和预算影响分析（Zakiyah 2017）。
这篇综述的结果大致反映了Zhang 2014年综述的结果，该综述包括26项研究：术前GnRHa减少肌瘤体积，增加血红蛋白水平，减少垂直切口的机会，增加阴道手术的机会，而无需任何治疗。术后并发症增加。此外，我们的审查还发现术前子宫体积减少，失血量减少（子宫切除术或子宫肌瘤切除术期间），输血和术后并发症的机会减少（手术为子宫切除术时）。然而，GnRHa 与术前不良事件（特别是潮热）风险增加有关。Chen 2011 年的系统评价中还报道了当手术仅限于腹腔镜子宫肌瘤切除术时，术中失血量减少。
Kamath 2014 年的系统评价包括该评价中女性接受宫腔镜切除粘膜下肌瘤的两项试验。Kamath 2014得出的结论是，没有足够的证据支持在针对这一特定适应症的切除术之前常规使用 GnRHa；这一发现反映了我们的结论。
Gurusamy 2016 年的网络荟萃分析根据不同的结果对手术前所有可能的医疗方法进行了排名。Gurusamy 2016发现试验存在很高的偏倚风险，而且证据的整体质量较低。Gurusamy 2016得出的结论是，如果不考虑女性对不良事件的相对重要性以及不考虑成本效益分析，目前无法在子宫肌瘤手术前推荐任何药物治疗。
来自匈牙利的一组作者 ( Nagy 2014 ) 使用马尔可夫模型对醋酸乌利司他进行了成本效益分析，并基于 Pearl I ( Donnez 2012a )（本综述中包含的一项研究）的研究结果以及多中心的估计结果队列研究和专家小组的估计。Nagy 2014 年发现，对于因肌瘤导致中度至重度出血的女性，在手术前添加三个月的术前醋酸乌利司他而不是立即子宫切除术，可以使每个质量调整生命年增加 3575 欧元的成本效益比。这一发现仅限于对症状的影响。Nagy 2014没有评估任何其他术前治疗的成本效益。我们进行了成本最小化分析，以比较醋酸乌利司他和亮丙瑞林，后者被认为是荷兰的护理标准（Zakiyah 2017）。Zakiyah 2017 的结论是，与亮丙瑞林相比，短期内醋酸乌利司他是中度和重度肌瘤症状术前治疗的一种节省成本的选择，有可能节省荷兰的医疗预算。
对实践的影响
日常实践中最常见的问题之一是术前治疗是否真的使肌瘤手术变得更容易。随机对照试验 (RCT) 明确证据表明，术前促性腺激素释放类似物 (GnRHa) 可以减少子宫和肌瘤体积并改善血红蛋白水平，但代价是术前潮热等不良反应增加。垂直切口和失血率也会降低（在接受子宫切除术或子宫肌瘤切除术的女性中），并且女性在接受子宫切除术时更有可能进行阴道手术，并且不太可能出现术后并发症。然而，没有足够的证据支持所有接受子宫切除术或子宫肌瘤切除术的患有肌瘤的女性都可以使用 GnRHa。对于子宫明显增大、术前贫血或计划采用中线切口而不是横向切口的女性，可以考虑在术前使用 GnRHa。此外，一些接受子宫切除术的女性将受益于侵入性较小的阴道手术，而不是腹部手术。没有足够的证据表明对其他患者或手术结果（例如手术持续时间或住院时间）有益。
最近的随机对照试验表明，醋酸乌利司他（一种 SPRM）可能提供另一种替代性预处理，以改善患有纤维瘤相关贫血的女性手术期间和术后的结果，尽管迄今为止的证据仅基于两项随机对照试验（均获得制药公司资助）。与 GnRHa 相比，醋酸乌利司他在减少子宫体积方面不如 GnRHa 有效，但两种预处理似乎对其他结果具有相似的效果。在确认常规使用之前，需要重复这些发现，并澄清哪些女性将受益。
对研究的影响
尽管手术持续时间、总失血量、术后血红蛋白和术后并发症可以作为手术难度的替代指标，但很少有盲法安慰剂对照数据能够最终衡量这一结果，未来的试验应该采用盲法，并考虑以可重复的方式评估手术难度。
所有已发表的试验都缺乏成本效益数据，并且考虑到术前药物的成本非常高，应该在未来的试验中尝试生成此类数据。
使用术前药物治疗后肌瘤复发的机会和女性生活质量是否增加的问题也应该在未来的随机试验中进一步评估。
Preoperative medical therapy before surgery for uterine fibroids - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube
