适应症获批！
近日，国家药品监督管理局重磅批准了西格列他钠联合二甲双胍新适应症申请！
新适应症为「 与盐酸二甲双胍联合使用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者（T2DM）的血糖控制 」。
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足量联合，全面获益
西格列他钠新适应症获批是基于一项高质量的III期注册临床研究：评价西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者的疗效与安全性的随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床试验（RECAM），该研究将受试者随机分入三组，三组受试者在服用二甲双胍的基础上，分别加用西格列他钠32mg、48mg或安慰剂治疗。经过24周研究观察，其结果确证了西格列他钠联合二甲双胍的疗效与安全性。其中西格列他钠48mg带来了更多降糖以外的临床获益，是联合二甲双胍的推荐剂量。
在血糖管理方面
研究结果显示，西格列他钠可进一步降低经由二甲双胍充分治疗血糖依然控制不佳的T2DM的血糖水平。
西格列他钠48mg组显著降低糖化血红蛋白达1.14%，疗效上优于西格列他钠32 mg和安慰剂，差异有统计学意义。
与此同时，西格列他钠明显提高胰岛素敏感性和改善胰岛功能。西格列他钠有效降低空腹胰岛素和HOMA-IR的作用、升高HOMA-β。
在调节血脂方面
西格列他钠可有效降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，降低极低密度脂蛋白胆固醇和游离脂肪酸水平。并且观察到西格列他钠的调脂作用也会随剂量升高而增强。
在安全性方面
西格列他钠的总体不良事件发生率与安慰剂组近似。特殊关注的不良事件方面，水肿、体重增加的发生率均很低，且程度轻微。在心脑血管事件方面，西格列他钠48 mg组明显低于安慰剂组。提示西格列他钠具有良好的心血管安全性，及潜在的脏器保护作用。此外，西格列他钠还明显降低肝酶和胆红素，并具有剂量依赖性。
讨论和整体结论
SUMMARY
本项III期临床试验的目的是评价PPAR全激动剂西格列他钠治疗经饮食和运动和二甲双胍治疗后血糖控制不佳的T2DM患者24周后的疗效与安全性。在本试验中，西格列他钠作为PPAR全激动剂显示出显著的降糖和胰岛素增敏作用。在血脂作用方面，西格列他钠组降低TG，升高HDL-C、降低VLDL-C和FFA。同时观察到西格列他钠安全性良好，水肿、体重增加的发生率均很低，程度轻微。
西格列他钠两个剂量组的心脑血管事件发生率比安慰剂组低，严重程度较安慰剂组轻。另外，西格列他钠组对ALT和AST以及总胆红素均具有剂量依赖的降低作用，提示本品具有潜在的心脑血管、肝脏保护效应。
糖尿病是全球发病率最高的一类慢性疾病，而胰岛素抵抗（IR）则是T2DM的核心病理机制，IR及其相关的高胰岛素血症同时带来其他疾病风险，包括血管病变、高血压以及癌症风险。在当前情况下，糖尿病患者的血糖水平通过多种不同治疗手段基本可以得到控制，各种并发症已经成为糖尿病患者死亡的主要原因。二甲双胍是指南推荐的T2DM一线药物，当双胍治疗控制不佳时，在为患者选择二联或三联药物时应考虑多种因素，包括疗效、低血糖风险、体重、心血管或肾脏影响等。因此，T2DM无论在单药还是联合治疗上仍存在巨大的未满足的临床需求，有必要进行各种机制药物在本病上的治疗探索与确证。
西格列他钠是一个新型的过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）全激动剂。PPAR是体内调节糖脂能量代谢的核受体家族，包括γ、α、δ三个亚型，其中PPARγ激动剂药物（罗格列酮、吡格列酮）已经用于糖尿病临床治疗，PPARα激动剂药物（贝特类）则用于高血脂治疗。虽然目前还没有针对PPARδ的药物用于临床，但是已有研究表明它在脂代谢、体重和动脉粥样硬化的调控方面同样具有重要作用。不同的PPAR亚型不仅在糖脂代谢上具有相互重叠和互补的活性，同时在某些活性（如脂肪形成、骨细胞分化等）方面也具有潜在的相互拮抗，因此开发针对不同亚型均具有活性的激动剂可能在充分发挥其糖脂调节活性的同时，一定程度降低不同亚型伴随的副作用。
西格列他钠激活PPAR三个亚型的半数激活浓度（AC50）均在临床可及的血药浓度范围内。西格列他钠通过激活PPARγ、α和δ提高机体组织的胰岛素敏感性和对血糖的吸收利用；促进脂肪酸氧化并减少组织内的脂质蓄积；促进脂质转运和载脂蛋白颗粒转化；同时降低体内炎症反应。
西格列他钠上市前完成两项在初治T2DM患者中开展的单药治疗的III期临床试验（CMAP研究、CMAS研究），结果显示，西格列他钠单药可有效改善胰岛素抵抗、降糖调脂，且安全性良好。基于其单药治疗的良好数据，同时考虑到西格列他钠与二甲双胍联合具有机制互补的作用，可提高T2DM的二线治疗疗效，为T2DM的治疗带来安全有效的新选择。因此研究者设计了西格列他钠联合二甲双胍的新适应症注册研究。从研究结果看，西格列他钠联合二甲双胍可持续改善血糖，显著降低HbA1c，改善胰岛素敏感性，保护胰岛功能。此外，西格列他钠联合二甲双胍具有调节血脂作用，主要表现为降低TG、VLDL-C和FFA以及升高HDL-C。在安全性方面，西格列他钠联合二甲双胍治疗的整体安全性良好。尤为值得注意的是，西格列他钠48mg组的心血管事件数远低于安慰剂组，提示西格列他钠通过综合调控糖、脂、能量代谢有潜在的心血管保护作用。
总体而言，作为全球首个上市的PPAR全激动剂，西格列他钠联合二甲双胍显示出良好的临床疗效-安全性综合特征，西格列他钠48 mg与二甲双胍联用在改善胰岛素抵抗、降低HbA1c、调节血脂、肝脏保护、心血管保护等方面显示出综合获益趋势，为2型糖尿病患者提供了一个联合用药的重要选择。
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