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弥漫性肺泡出血（DAH）是以咯血、低氧血症、贫血和影像学中出现短暂性弥漫性肺泡浸润或实变为特征的并危及生命的疾病。研究发现DAH的病因大致可分为免疫介导的原因和非免疫介导的原因。一般来说，系统性红斑狼疮（SLE）相关的DAH被认为是一种死亡率很高的严重并发症。SLE患者中DAH的患病率为0.2% 至 5.4%。DAH早期诊断和及时的渐进治疗对于控制这种情况至关重要。由于SLE相关的DAH疾病进展快、死亡率高，因此开展了许多研究。目前仍是SLE研究的热点之一，早期识别SLE 患者的DAH对于开始适当的治疗、降低死亡率和延长生存时间非常重要。本研究旨在调查中国SLE患者DAH的发病频率和特征，并评估DAH与特征的关联。
研究方法
Methods
本研究数据来源于福建医科大学协和医院风湿病科2013年1月至2022年5月943例SLE 患者的临床资料，其中男性112例和 女性831例；年龄7-87 岁，平均37.45 ± 15.85 岁 。根据系统性红斑狼疮合作诊所（SLICC）2012年分类标准对患者进行分类。
根据患者HRCT扫描结果、血红蛋白（Hb）损失情况、肺部临床症状及体征、含铁血黄素的巨噬细胞的含量将患者分为DAH组（n=47）和非 DAH 组（n=896）。
数据分布通过Shapiro-Wilk检验进行检验，采用独立样本t检验比较正态分布数据，非正态分布数据或两组间排序数据比较采用Mann-Whitney U检验；使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类数据。进行共线性诊断后，采用多变量逻辑回归报告所选变量与所有SLE患者DAH之间的相关性。对于筛选出的危险因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）。统计分析软件为SPSS软件25.0，如果双侧p值＜0.05，则认为差异具有统计学意义。
研究结果
Results
弥漫性肺泡出血的频率和发作时间
入组的943例 SLE 患者中，将符合SLE SLICC标准和前述DAH标准的47例患者作为受试者（DAH组）。SLE 患者DAH发生率为 4.98%，患者肺泡出血发病年龄为（31.77±13.69）岁，从诊断SLE到发生肺泡出血的平均时间为（1.86±3.29）年。
弥漫性肺泡出血治疗
47 例SLE-DAH患者均接受了基础治疗（甲泼尼龙：1-2mg/kg/天）。其中，接受甲泼尼龙冲击治疗（1.0 g/天，持续3天）15例（31.91%）、环磷酰胺静脉注射 25 例（53.19%）、丙种免疫球蛋白脉冲静脉注射24例（51.06%），血浆置换11例（23.40%），使用利妥昔单抗5例（10.64%），连续肾脏替代治疗有10例（21.28%），机械通气有16例（34.04%），1例采用体外膜肺氧合。本研究中，SLE相关DAH的病死率为42.55%。
临床特征
年龄、SLE 病程、癫痫、发热等在DAH组和非DAH组之间的差异具有统计学意义。组件性别差异无统计学意义。
单因素和多变量非条件逻辑回归分析
应用单因素logistic回归确定DAH与所有涉及因素之间的相关性。其中，年龄、SLE 病程、癫痫、发热、浆膜炎、口腔溃疡、脱发等之间不存在共线性（方差膨胀因子<3，表 1）。进行多变量非条件logistic回归后，发现病程较短、年龄较小、中度和重度贫血、蛋白尿、血清肌酐异常升高、间质性肺疾病和感染被认为与SLE中的DAH有统计学相关性（表 2）。
表1 在单因素无条件逻辑回归和方差膨胀因素诊断中观察到的显著变量
注：VIF：方差膨胀因子；SLE：系统性红斑狼疮；RBC：红细胞；LDH：乳酸脱氢酶；ESR：红细胞沉降率；CRP：C 反应蛋白；Ig：免疫球蛋白；ILD：间质性肺疾病；SLEDAI：系统性红斑狼疮疾病活动指数；CRP 升高：CRP > 8 mg/L
表2 在多变量非条件逻辑回归中观察到的系统性红斑狼疮患者弥漫性肺泡出血的显著变量
注：CI：置信区间；SLE：系统性红斑狼疮；ILD：间质性肺疾病；轻度贫血：血红蛋白水平（g/L）90-110；中度贫血：血红蛋白水平（g/L）60-89；严重贫血：血红蛋白水平（g/L）30-59；极度严重贫血：血红蛋白水平（g/L）<30
ROC曲线和AUC分析
通过ROC曲线和AUC分析评估上述连续变量（如年龄、病程、血红蛋白和血清肌酐水平）的诊断效率。年龄的敏感性和特异性分别为80.9%和37.2%，AUC为0.606。病程的敏感性和特异性分别为38.3%和87.7%，AUC为0.26。血红蛋白的敏感性和特异性分别91.5%和75.0%，AUC为0.857。肌酐的敏感性和特异性分别为70.2%和 74.7%，AUC为0.762（图 1）。
图1 年龄、病程、血红蛋白和肌酐水平危险因素的 ROC 曲线分析
注：ROC：接收器工作特性；AUC：曲线下面积；SLE：系统性红斑狼疮
研究讨论
Discussion
DAH是SLE的一种罕见且可能致命的并发症， SLE住院患者的DAH发病率从 0.2%到5.4%不等，在本研究中，发病率为4.98%。尽管先前报道SLE相关DAH的死亡率高达70-90%，但在过去20年中该死亡率一直在逐渐下降。死亡率下降可能是由于免疫学的进展。
本研究中该并发症的死亡率为42.55%。尽管15例DAH 患者（31.91%）接受了甲基强的松龙脉冲静脉注射治疗，但其中5例死亡。目前的研究表明，DAH 是 17例患者（36%）的首发症状，63.8%的患者在SLE的第一年内经历了肺泡出血发作。然而，11 例（23.40%）患者在SLE发病后3年发生DAH，最长发病时间为诊断SLE后14年。
研究表明，病程较短和年龄较小是SLE患者发生DAH的独立危险因素；SLE患者的蛋白尿和血清肌酐水平异常升高与DAH相关；39例DAH患者（82.98%）合并感染，感染患者发生DAH的风险是未感染患者的8.89倍。
中国SLE患者发生DAH的危险因素为 病程短、年龄小、中度或重度贫血、肾功能损害（尿蛋白和血清肌酐水平异常升高）、间质性肺疾病和感染。 中度或重度贫血高度提示 DAH。
参考文献
1.Xu, L, Yang, R, Cao, Y, et al. Risk factors of diffuse alveolar hemorrhage in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Sci Rep. 2023; 13 (1): 22381.
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