2024年3月19日，FDA官网显示，Idorsia开发的 Aprocitentan（商品名Tryvio）（中文名暂翻译为「 阿普昔腾坦 」） 获批上市，用于治疗难治性高血压。这立即引起了国内外心血管专家的关注。 关注的原因主要基于两点 ：1. 是 近40年来 首次获批的一种 新型 降压药物，作用机制不同于现在已有的降压药物。2. 它可以有效的治疗血压控制不佳的 难治性高血压 。
一、阿普昔腾坦作用机制不同于传统的降压药物
阿普昔腾坦是一款新型口服 双重内皮素A/B受体（ETA/ETB）拮抗剂 ，可有效 抑制 内皮素-1（ET-1）与内皮素受体A（ETA）和内皮素受体B（ETB）的结合，从而阻断内皮素-1的作用。
内皮素-1是一种 强效血管收缩肽 和 平滑肌有丝分裂原 （ 促进纤维生成 ），它由血管内皮生成，通过受体ETA和ETB调节血管张力。如果体循环中内皮素-1浓度升高可明显升高血管张力和外周血管阻力，从而升高血压。可见， 内皮素途径与高血压发病机制相关 。
目前临床已在使用的内皮素受体拮抗剂有 波生坦、安立生坦、马昔腾坦 ，这三个药主要用于治疗 肺动脉高压 ， 而非高血压 。阿普昔腾坦是 马昔腾坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期 （48h vs. 14h），可以 一天一次使用 ，降低血压，是 第一个用于高血压治疗的内皮素受体拮抗剂。
阿普昔腾坦作用机制和现有的降压药物不同，可以和它们 联合使用 ，助力高血压患者血压达标。
PS： 传统的降压药物种类：
- 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI（普利） ：代表药物有培哚普利、依那普利、雷明普利、贝那普利等。
- 血管紧张素II受体阻滞剂ARB（沙坦） ：代表药物有缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、奥美沙坦等。
- ARNI： 沙库巴曲缬沙坦
- 阝受体阻滞剂（洛尔） ：代表药物有美托洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛等。
- 钙离子拮抗剂CCB（地平） ：代表药物有氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、尼群地平等。
- 噻嗪类利尿剂 ：代表药物有氢氯噻嗪、吲达帕胺等。
以上都是高血压 一线降压药物，降压效果显著、持久、降压平稳、副作用小。 还有一些是二线降压药物，如多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、螺内酯、可乐定、利血平、甲基多巴等。二线药物一般单独用于高血压患者治疗，主要和一线药物联合使用，用于一线降压药物足量使用以后，血压仍不达标的高血压患者。
二、阿普西昔腾坦目前主要用于难治性高血压患者
高血压是最常见的慢性病，我国高血压人群已高达2.47亿，其中 9%-18%是难治性高血压 。难治性高血压患者，心血管事件风险明显增加，心、脑、肾、眼以及全身的血管更容易受到损害。 哪些是难治性高血压患者呢？ 是指联合使用3种降压药物(其中包括噻嗪类利尿剂)，血压还不能达标，或者要联合使用4种降压药物，血压才能达标的高血压患者。我们一起来看看阿普昔腾坦对难治性高血压的效果。
最早在2022年11月7日，2022年美国心脏协会科学年会（AHA 2022）的LBS 09专场（难治性高血压的管理）公布了 阿普昔腾坦的PRECISION随机对照研究 的结果。研究显示，与安慰剂相比，阿普昔腾坦可持续降低难治性高血压患者的血压，阿普昔腾坦可和其他降压药物联合使用，用于难治性高血压患者。
PRECISION是一项 多中心 （欧洲、北美和澳大利亚的医院和研究中心）、 随机 、 双盲 、 平行分组 、 3期临床试验 ，于2018年6月18日至2022年4月25日进行。共筛选了1965例接受了 3种降压药物（包括利尿剂）治疗后，坐位收缩压仍≥140 mmHg的高血压患者 ，并随机分配 730例 患者，平均年龄62岁，其中69.2%有肥胖或严重肥胖、54.1%有糖尿病、22.2%有3-4期慢性肾病、19.6%患有充血性心力衰竭，这些通常和难治性高血压如影随形。
试验结果显示： 在初始治疗4周后， 与安慰剂相比，阿普昔腾坦 降低了诊室收缩压 和24小时动态收缩压 约4mmHg ， 连续治疗48周内 阿普昔腾坦 降压效果持续有效 。 一般诊室收缩压降低5mmHg，可降低主要心血管事件相对风险10%。动态血压显示，阿普昔腾坦 的降低血压 在夜间最为明显 ，这可能提示有助于进一步降低心血管风险。
在这项试验中，研究者考察了 停阿普昔腾坦和安慰剂4周后 患者的血压，相比之下，安慰剂组的收缩压显著高于阿普昔腾坦 组(5.8%mm Hg,95% CI 3.7至7.9,p<0.0001)，证实阿普昔腾坦对降低血压的持续有效性。
除了降低血压外，该项研究还发现和安慰剂相比， 阿普昔腾坦有助于减少患者蛋白尿。
三、作为降压药物，阿普西昔腾坦副作用大不大呢？
要成为一种降压药物，除了有效降低血压外，还必须安全，长期使用副作用小。
已经在临床使用治疗肺动脉高压的内皮素受体拮抗剂，主要不良反应是肝毒性和外周性水肿。临床试验显示，马昔腾坦治疗组和安慰剂组的肝功能检查结果异常率没有显著性差异，但上市后分析提示马昔腾坦肝损伤风险增加，所以 马昔腾坦治疗期间建议每月监测肝功能 。外周性水肿是波生坦和安立生坦最常见的副作用(发生率高达17%)，而马昔腾坦似乎较少引起水肿。轻度水肿可用利尿剂治疗，但较严重者需要停用相关药物。 马昔腾坦也可能导致鼻咽炎(15%)和贫血(8%)。
阿普昔腾坦是马昔腾坦的活性代谢产物，它的安全性如何呢？会引起肝功能异常和外周性水肿吗？
PRECISION临床试验发现：最常见的不良事件为轻-中度水肿或液体潴留，在为期4周的临床试验种分，阿普昔腾坦12.5 mg、25 mg组和安慰剂组水肿发生率分别为9%、18%和2%， 通过加用或增加利尿剂剂量可有效缓解水肿。 7例阿普昔腾坦组患者因轻-中度水肿或液体潴留而停药。可见， 阿普昔腾坦作为内皮素受体拮抗剂， 水肿/液体潴留是最常见的副作用 ，发病率与剂量有关，提示12.5 mg是降压治疗的首选剂量， 给予利尿剂治疗，该副作用在临床上是可控的。
与内皮素受体拮抗剂一样，PRECISION临床试验观察到 22%使用阿普昔腾坦的患者，血红蛋白浓度下降， 该副作用是 可逆的 ，停药后血红蛋白可自行恢复到以往水平。
总结：目前临床试验资料显示，阿普昔腾坦 最常见的不良反应（副作用）是水肿/液体潴留和贫血 。如果出现水肿，可能需要使用利尿剂。
鉴于内皮素受体拮抗剂有肝毒性的风险，谨慎起见使用阿普昔腾坦的高血压患者，治疗开始前应检测肝功能，包括血清转氨酶和总胆红素水平， 治疗期间应定期复查肝功能， 并注意监测肝功能受损相关的临床表现。
内皮素受体拮抗剂是 强效致畸物 ，因此 使用阿普昔腾坦的育龄女性 应做好有效的避孕措施 。如果备孕，需要 提前停阿普昔腾坦至少1月 。
目前临床试验数据显示阿普昔腾坦降压持久，耐受性好，可以增强其他降压药物的降压作用。接下来，还需要持续关注上市后它的安全性问题，考察除了降压以外，是否有心脏、肾脏等额外获益，希望不负众望，毕竟已经很久没有新机制的降压药物上市了。请关注我，并请分享给有需要的朋友。
