2024年7月3日，对于阿尔茨海默病（AD）的治疗领域而言，是具有里程碑意义的一天。美国FDA批准了礼来（Eli Lilly and Company）的Kisunla（donanemab）用于治疗出现早期症状的AD成年人，这一突破性的进展为无数患者和家庭带来了新的希望。
AD，这个困扰人类健康的难题，一直以来都缺乏有效的治疗手段。而此次获批的Kisunla疗法，为AD的治疗带来了全新的思路和可能性。
Kisunla疗法的获批是基于TRAILBLAZER-ALZ 2试验的出色结果。在2023年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，礼来公布的试验数据令人瞩目。Donanemab在减缓具有AD早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展方面表现出了显著的效果。亚群分析更是揭示了一些关键的发现，处于疾病最早阶段的受试者从这种疗法中获益更为显著，其认知与功能下降相较于安慰剂组减缓达60%。同时，75岁以下的患者也显示出了更大的受益。
在对淀粉样斑块的影响方面，donanemab展现出了强大的作用。在18个月的治疗期间，所有受试者中，donanemab治疗使淀粉样斑块平均减少84%，而安慰剂组患者中这一数值仅为1%。这一显著的差异表明，donanemab能够有效地清除大脑中的淀粉样斑块，为阻止疾病的进展发挥了关键作用。当患者达到预定的淀粉样斑块清除标准，便能够停止使用donanemab。其中约一半的受试者在12个月时达到这一阈值，约每10名受试者中有7名在18个月时可达到此阈值。这一特性不仅为患者提供了更灵活的治疗选择，也有望降低治疗成本和减少输液次数。
Donanemab是一款靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，它能与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合。这种特异性的结合使得donanemab能够精准地与大脑中的淀粉样斑块相结合，进而促进其清除。这种靶向治疗的策略，为AD的治疗开辟了新的途径。
根据礼来公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中的数据，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。 亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。 亚群分析还显示， 75岁以下的患者从donanemab中受益更大。 此外，无论患者基线的病理分期为何，donanemab治疗皆能显著降低其淀粉样斑块水平。
▲试验患者自基线至76周的iADRS与CDR-SB变化（图片来源：参考资料[3]）
▲试验患者脑淀粉样蛋白、血浆磷酸化tau（P-tau 217）和疾病进展风险结果（图片来源：参考资料[3]）
在18个月时，在所有受试者中，donanemab治疗使淀粉样斑块平均减少84%，而此数值在安慰剂组患者中仅为1%。 当患者达到预定的淀粉样斑块清除标准，受试者能够停止使用donanemab。其中约一半的受试者在12个月时达到这一阈值，而约每10名受试者中有7名在18个月时可达到此阈值。
▲试验安全性结果摘要（图片来源：参考资料[2]）
然而，任何新的疗法都并非完美无缺。在安全性方面，TRAILBLAZER-ALZ 2试验也揭示了一些需要关注的问题。淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）是与淀粉样斑块清除抗体类疗法有关的不良反应，在donanemab组中发生率相对较高。具体而言，在donanemab组与安慰剂组中，分别有205位（24.0%；52例有症状）与18位（2.1%；试验期间0例有症状）患者发生ARIA-E。此外，donanemab组与安慰剂组分别有3例与1例死亡被认为与治疗相关。尽管存在这些风险，但通过严格的监测和管理，有望将不良反应的影响控制在可接受的范围内。
目前，全球在AD治疗的研发领域正处于活跃阶段。在针对Aβ靶点的疗法中，已有3款单克隆抗体疗法在美国或日本获批上市。除了已获批的疗法，还有众多在研的创新药物正在努力探索中。预防和/或治疗性疫苗、小分子药物等不同类型的疗法都在不断推进。其中，礼来的两款单克隆抗体疗法进展较快，均已进入3期临床阶段。
随着科学技术的不断进步和研究的深入，我们对AD的认识也在不断深化。从过去认为AD是一种不可逆转的退行性疾病，到如今发现通过靶向淀粉样斑块等策略有可能延缓甚至阻止疾病的进展，这是医学领域的巨大进步。然而，我们也清醒地认识到，AD的治疗仍然面临诸多挑战。
一方面，虽然Kisunla等疗法在清除淀粉样斑块方面取得了显著成效，但对于AD患者认知和功能的改善程度仍有待进一步观察和评估。淀粉样斑块的清除是否能够真正转化为患者生活质量的显著提高，以及这种效果能否长期维持，都是需要长期随访和研究的重要问题。
另一方面，AD的发病机制复杂，除了淀粉样蛋白的沉积，tau蛋白的异常聚集、神经炎症、氧化应激等多种因素也可能参与其中。因此，单一的靶向治疗可能难以完全解决问题，未来可能需要综合多种治疗策略，从多个靶点入手，才能更有效地控制疾病的进展。
此外，药物的安全性和耐受性也是不容忽视的问题。像ARIA这样的不良反应虽然在一定程度上可控，但仍可能给患者带来不适和风险。在药物研发过程中，如何在保证疗效的同时最大程度地降低不良反应的发生，是研发者需要不断探索和优化的方向。
尽管面临诸多挑战，但Kisunla的获批无疑为AD的治疗注入了强大的动力。它不仅为患者提供了新的治疗选择，也激励着科研人员继续深入研究，探索更多更有效的治疗方法。相信在不久的将来，我们能够在AD的治疗领域取得更多突破性的进展，为患者带来更多的希望和福音。
总之，礼来Kisunla的获批是AD治疗领域的一个重要突破，但这只是漫长征程中的一步。我们期待着未来有更多的创新疗法涌现，共同攻克AD这一顽疾，让更多的患者能够摆脱疾病的困扰，重享健康和美好的生活。同时，也希望社会各界能够持续关注AD的研究和治疗，为推动这一领域的发展贡献力量。
