在多发性硬化症（MS）疾病中，以髓系细胞在病变边缘积聚为特征的慢性活动性、缓慢扩张，持续活化的髓系细胞持续释放肿瘤坏死因子（TNFα）、白细胞介素-1β（IL-1β）、一氧化氮（NO）和活性氧（ROS），导致髓鞘形成障碍和继发性神经元/轴突损伤。神经元线粒体复合体和能量代谢的缺陷与持续的轴突损伤、灰质萎缩和多发性硬化症的进展有关，
但尚不清楚小胶质细胞线粒体是否也存在类似变化。
在炎症条件下，髓系细胞内琥珀酸水平升高，通过线粒体复合体I (CI)促进从正常的正向电子转换为反向电子传递(RET)。抑制炎症的衣康酸降低琥珀酸水平，抑制RET诱发线粒体产生活性氧物质（mtROS），可发挥抗炎作用。
2024年3月13日英国剑桥大学S. Pluchino团队在Nature杂志上发表文章揭示了小胶质细胞线粒体复合体I介导神经炎症的发生。
1
急性和慢性EAE进程中表达CI的小胶质细胞增多
研究人员对急性和慢性EAE模型动物的脊髓中小胶质细胞和髓系细胞进行单细胞测序，共发现13个细胞簇，其中疾病相关的小胶质细胞亚群(DAM)3, 4, 5, 7, 8 和 10不存在正常小鼠中，在急性和慢性EAE模型中数量增多。
有意思的是, DAM亚群4是唯一一类持续增加的细胞群，富集表达Spp1、Cd63, Cst7, Timp2 和 Apoe。
进一步对DAM亚群4的分子特征进行分析，发现编码线粒体复合体II (CII)的基因没有发生变化，但
编码线粒体复合体I (CI)的基因表达增加
。
图1：
2
急性和慢性EAE进程中小胶质细胞代谢变化
进一步通过对小胶质细胞胞内代谢物进行分析急性EAE模型小鼠脊髓DAM亚群4胞内衣康酸盐、磷酸肌酸、抗坏血酸盐和脱氢抗坏血酸盐(一种ROS清除剂及其氧化产物)的水平升高，而在慢性EAE模型小鼠小胶质细胞谷胱甘肽二硫、磷酸肌酸和ATP含量降低，肌酸和l-瓜氨酸水平升高。类似的是，急性EAE模型小鼠DAM亚群4的参与炎症小体Nlrp3、抗氧化反应等反应的基因表达增加，在慢性EAE模型中表达降低。慢性EAE模型小鼠中CI和CII活性高于急性EAE模型小鼠，在抑制CI活性后可显著降低ROS的产生。
图2、
急性和慢性EAE进程中小胶质细胞代谢变化
3
阻断RET缓解EAE疾病进程
上述结果表明在EAE模型中小胶质细胞CI活性升高，减少ATP的合成，可能通过RET促进线粒体产生ROS。为证实这个可能性，研究人员通过对比正常小鼠和点突变CI基因ND6小鼠（可阻断RET的发生）在EAE进程中的行为和分子变化差异，发现
ND6小鼠EAE评分较低一些，稳态小胶质细胞数量更多一些，表达Apoe 和Spp1的DAM数量显著下降，其他亚群DAM也发生显著的分子变化。
进一步通过特异性敲除小胶质细胞Ndufs4基因（该基因编码线粒体膜呼吸链 NADH 脱氢酶 的核编码辅助亚基，突变可导致线粒体复合物 I 缺陷）后发现在EAE进程中稳态小胶质细胞数量，并引起DAM的转录组学发生变化，氧化应激反应降低，轴突丢失减少。EAE模型小鼠接受1个月的弱CI抑制剂并不能缓解疾病进程，在和复合物I抑制剂二甲双胍联合使用后可显著改善疾病进程。
图3：
阻断RET缓解EAE疾病进程
总结
本文发现在神经炎症进程中小胶质细胞胞内较低的磷酸肌酸和ATP水平，CI活性增强驱动RET的发生，最终诱发线粒体产生更多的ROS。阻断CI活性可显著改善EAE疾病进程。
【参考文献】
文章中图片均来自于原文
