高压氧治疗盆腔放疗后慢性肠功能障碍患者 (HOT2)：一项随机、双盲、假对照 3 期试验
背景： 几十年来，高压氧一直被用来治疗盆腔放疗后出现慢性肠道综合征的患者，但支持使用这种疗法的证据几乎完全基于非随机研究。我们的目的是为盆腔恶性肿瘤放疗后慢性肠功能障碍患者高压氧的临床益处提供结论性结果。
方法： HOT2 是一项双盲、假对照、3 期随机研究，受试者为放疗后 12 个月或更长时间有慢性胃肠道症状的患者（≥18 岁），尽管接受了至少 3 个月的最佳药物治疗，但症状仍持续存在，且没有证据表明癌症复发。参与者按参与的高压氧中心进行分层，并根据计算机生成的列表（块大小为 9 或 12）随机分配（2:1）以接受高压氧治疗或假治疗。积极治疗组的参与者在 2·4 个大气压 (ATA) 的绝对压力 (ATA) 下呼吸 100% 的氧气，而对照组的参与者在 1·3 ATA 的压力下呼吸 21% 的氧气；两个治疗组每天接受一次 90 分钟的气压暴露，每周 5 天，总共 8 周（总共 40 次暴露）。参与的高压医疗设施的工作人员知道分配的治疗，但患者、临床医生、执业护士和其他与患者护理相关的医疗保健专业人员对治疗分配不知情。主要终点是治疗开始 12 个月后改良炎症性肠病问卷 (IBDQ) 评分的肠道部分和 IBDQ 直肠出血评分相对于基线的变化。主要结局在修改后的意向治疗人群中进行分析，排除未在预定时间范围内提供 IBDQ 评分的患者。所有患者均已完成12个月的随访，最终分析完成。该试验已在 ISRCTN 注册中心注册，注册号为 ISRCTN86894066。
结果： 2009年8月14日至2012年10月23日期间，84名参与者被随机分配：55名接受高压氧治疗，29名接受假手术对照组。75 名（89%）参与者接受了 40 次压力暴露，所有参与者在基线时返回了 IBDQ，75 名（89%）参与者在治疗后 2 周返回了 IBDQ，79 名（94%）参与者在治疗后 12 个月返回了 IBDQ。开始治疗。如果患者在基线或 12 个月时缺少肠道功能或直肠出血的 IBDQ 评分，则被排除在共同主要终点分析之外。在对积极治疗组的 46 名参与者和对照组的 23 名参与者进行的分析中，我们发现 IBDQ 肠道成分评分的变化（从基线到 12 个月的中位数变化为 4（IQR -3 至 11））没有显着差异。治疗组 vs 假手术组 4 例（-6 至 9）；Mann-Whitney U 评分 0·67，p=0·50）。在对基线时有直肠出血的积极治疗组 29 名参与者和假手术组 11 名参与者的分析中，我们还发现 IBDQ 直肠出血评分的变化没有显着差异（从基线到 12 个月的中位变化为 3 [1]治疗组中的 1 [1 至 3] vs 假手术组中的 1 [1 至 2]；U 评分 1·69，p=0·092）。两组常见的不良事件都是眼睛屈光变化（对照组 28 名患者中的 3 名 [11%] 对比治疗组 53 名患者中的 16 名 [30%]）、疲劳加剧（3 名 [11%] 对比 2 名 [4] %]）和耳痛（6 [21%] vs 15 [28%]）。8 名患者报告了 8 起严重不良事件：对照组的 2 名患者报告了 2 起（需要手术的扁桃体炎 [3 级]；复发性外阴癌 [4 级]），而对照组的 6 名患者报告了 6 起严重不良事件。治疗组（需要手术的恶性脊髓压迫[3级]；需要手术的恶性主动脉旁淋巴结受累[3级]；呕吐和脱水复发[3级]；与弯曲杆菌感染相关的腹泻和发烧[3级]；复发腹痛、腹胀、腹泻和尿路感染 [3 级]；动脉瘤 [4 级]），但这些均不被视为与治疗相关。
解释： 我们没有发现任何证据表明患有辐射引起的慢性胃肠道症状的患者，包括直肠出血的患者，可以从高压氧治疗中受益。这些发现与用于证明当前做法合理性的证据形成鲜明对比，迫切需要更多的一级证据。
介绍
据估计，全世界每年有超过 100 万患者需要盆腔癌的根治性放射治疗，其中多达三分之一的患者随后出现慢性中度或重度胃肠道症状。 几十年来，高压氧一直被用来治疗有症状的患者，但支持使用这种疗法的证据几乎完全基于非随机研究。2012 年 Cochrane 干预综述的作者确定了一项精心设计的对照随机试验 (HORTIS 4) ，该试验显示高压氧治疗对结肠癌、子宫内膜癌、子宫体癌放疗后出现胃肠道症状的患者具有临床益处。子宫颈、前列腺或直肠。我们进行了一项双盲、随机对照试验 (HOT2)，以测试高压氧治疗对盆腔放射疾病症状的最佳药物治疗失败后出现盆腔放疗慢性不良反应的患者的长期益处。
讨论
尽管一些临床证据和合理的病理生理学机制证明高压氧治疗的治疗效果是合理的， 但 HOT2 试验结果没有发现高压氧治疗对治疗性放疗后患有多种慢性胃肠道功能障碍（包括直肠出血）的个体具有临床相关的益处用于盆腔恶性肿瘤。 鉴于其成功应用于表征盆腔放疗后胃肠道功能障碍患者，采用改良的 IBDQ 来评估 HOT2 的主要结局。使用其他仪器（包括 LENT SOMA、CTCAE 和 EORTC）测量直肠出血的探索性分析均未表明高压氧有任何临床益处。
盆腔放射综合征描述了一系列生理疾病 ，这些疾病通常呈间歇性过程，最好在治疗前根据结构化算法进行调查来表征。 症状包括疼痛、腹胀、胀气、腹泻、尿急、大便失禁和直肠出血。 从组织学角度来看，进行性闭塞性动脉内膜炎是一个典型特征，缺血性萎缩是病理生理学的一个重要因素，但对包括上皮在内的其他组织成分的直接辐射作用也会导致症状。 因血管萎缩而导致缺血的组织并不共享刺激急性手术伤口中血管生成的陡峭氧气梯度，除非这些梯度是人为引入的。在动物和人类皮肤研究中，高压氧疗法已被证明可以在高剂量放射治疗后恢复几乎正常的小血管密度和经皮氧张力， 这种效果在人类接受 20-30 次治疗后达到顶峰。 所提出的治疗机制包括骨髓干细胞动员和随后的血管生成，尽管我们的结果并不表明这些过程如果被高压氧激活则具有治疗价值。
我们的试验结果与历史上引人注目的轶事和非随机研究的评论不一致。 Cochrane 干预综述确定了两项随机试验，对盆腔放疗后出现慢性胃肠道症状的患者进行高压氧测试，但该分析仅限于 HORTIS 4试验，因为另一项试验中发现的偏倚风险很高学习。HORTIS 4试验随机分配来自墨西哥、土耳其、南非和澳大利亚的 150 名具有 3 个月或以上放射性直肠炎病史的患者接受 1·1 ATA 空气呼吸（假手术组）或 2·0 ATA 呼吸 100% 氧气（积极治疗组）在 6-8 周内进行 90 分钟 30 次疗程，根据个人反应另外进行 10 次疗程。120 名可评估的放射性直肠炎患者的 LENT SOMA 评分（主要终点）有所改善；积极治疗组患者的平均评分显着低于假手术组患者 (p=0·015)，估计差异为 1·93 分 (95% CI 0·38–3·48)。HORTIS 研究人员还报告称，高压氧对患有肠道不适的患者有显着益处，肠道不适是一组症状，包括大便失禁、大便紧迫和疼痛。Cochrane 综述的作者将这些结果解释为不显着且对排除在主要分析之外的随机患者敏感，但得出的结论是 HORTIS 支持对放射性直肠炎患者继续使用高压氧。
目前尚不清楚为什么 HOT2 的结果无法重现 HORTIS 4的发现。尽管在患者转诊和选择方面是一项单中心研究，但 HOT2 试验参与者在英国注册的十个高压设施之一接受了治疗。患者的选择异常严格，包括由专门研究放射性肠病的胃肠病学家进行评估，以及为期3个月的优化口服药物治疗的磨合期，以确保符合条件的患者出现无法通过标准措施控制的放射引起的症状。就症状而言，试验人群被认为是放射性肠病患者的代表，尽管严重大便失禁或输血依赖性直肠出血的患者可能代表性不足，前者被限制离开家，而后者则被认为是代表性不足的患者。风险太严重而无法被其主治医生考虑参加假治疗方案的试验。我们评估了基线时与肠功能障碍相关的 20 个特征，尽管有直肠出血病史的患者比例存在小幅不平衡（对照组 29 名患者中有 23 名 [79%]，对照组 55 名患者中有 34 名 [62%]治疗组），这种不平衡不适用于作为主要终点分析的基线 IBDQ 直肠出血评分。在其他方面，HOT2 的症状持续时间（放疗后中位 3·7 年（IQR 2·4–6·8））与 HORTIS 人群的症状持续时间一致，并且 HOT2 患者特征在随机组之间得到很好的平衡。
在 1960 年至 2004 年间发表的 10 项回顾性研究中，有 26项文献综述报告了高压氧治疗对放射性直肠炎患者的良好结果，每位患者平均接受了 24 次治疗。随机、假对照 HORTIS 试验4报告了高压氧在 30-40 次治疗后的有益临床效果。因此，HOT2中使用的40种治疗方法可以被认为是高压氧的适当测试。HOT2 的治疗依从性相当高，根据分析计划的要求，84 名患者中有 75 名（88%）符合意向治疗人群的条件。对符合方案人群的事后分析未能检测到任何治疗效果。旨在排除残留恶性疾病患者的试验前调查确保只有三名患者在参与研究时出现癌症复发。
HORTIS 4和 HOT2 试验之间的其他相关差异点包括 HORTIS 中主要分析的治疗后立即时间点，与 HOT2 中治疗后 12 个月的主要分析相比。对 HOT2 治疗后两周效果的探索性分析显示，随机分组之间的任何主要或次要终点均无差异。这包括总 LENT SOMA 评分的变化，这是 HORTIS 研究人员分析的主要终点。与 HOT2 不同，HOT2 中我们分析了修改后的意向治疗人群的主要终点，HORTIS 的主要分析排除了 150 名未完成治疗方案的随机患者中的 30 名（加上一名患者失访），尽管对意向治疗临床评估结果进行的计划外分析也与高压氧在 HORTIS 中的有益作用一致。在 HOT2 终点的其他探索性分析中（包括随机分组前 1-5 年完成放疗的患者的亚组分析，以及接受头罩或高压舱而不是面罩治疗的患者的亚组分析），我们无法识别可能解释报告结果差异的变量在这两次试验之间。在我们的研究中，随机化似乎导致治疗组和对照组之间患者特征的分布相当均匀，以至于这些协变量的总效应预计不会掩盖高压氧的任何影响。本研究中患有输血依赖性直肠出血的患者数量极少，因此我们无法评论对因这种潜在危及生命的并发症而转诊的患者使用高压氧治疗的情况。
我们的试验设计功效为 80%；对于 69 名可评估的患者，我们有大约 75% 的能力检测到第一个主要终点中预期的差异程度。我们没有发现高压氧治疗对盆腔放疗后慢性胃肠功能障碍（包括直肠出血）患者有临床或统计学上显着的临床益处。该研究结果与之前的报告形成鲜明对比，强调迫切需要更多的 1 级证据来确定是否可以推荐高压氧治疗作为该组患者的护理标准。
Hyperbaric oxygen for patients with chronic bowel dysfunction after pelvic radiotherapy (HOT2): a randomised, double-blind, sham-controlled phase 3 trial - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube
