非铂托泊替康组合与单独托泊替康治疗复发性卵巢癌：德国东北部妇科肿瘤学会卵巢癌研究组的 III 期研究结果
目的： 复发性卵巢癌的治疗仍存在争议。单药托泊替康是一种既定的治疗选择，初步证据表明，通过将托泊替康与依托泊苷或吉西他滨联合使用可以改善肿瘤控制。
患者和方法： 初次手术和铂类化疗后复发性卵巢癌的女性被随机分配接受拓扑替康单药治疗 1.25 mg/m(2)/d、拓扑替康 1.0 mg/m(2) 加口服依托泊苷 50 mg/d，或拓扑替康 0.5 mg/m(2)/d 加吉西他滨 800 mg/m(2)（第 1 天）和 600 mg/m(2)（第 8 天），每 3 周一次。分别根据少于或超过 12 个月的无复发间隔对患者进行铂类难治性和铂类敏感性疾病分层。主要终点是总生存期。次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、毒性和生活质量（根据欧洲癌症研究和治疗组织 [EORTC] 30 项生活质量问卷进行测量）。
结果： 该试验招募了 502 名患者，平均年龄为 60.5 岁（+/- 10.2 岁），其中 208 名患者对铂类药物耐药。托泊替康组的中位总生存期为 17.2 个月（95% CI，13.5 至 21.9 个月），拓扑替康加依托泊苷组为 17.8 个月（95% CI，13.7 至 20.0 个月）（对数秩 P = 0.7647），而托泊替康组的中位总生存期为 15.2 个月（95拓扑替康加吉西他滨的 % CI，11.3 至 20.9 个月（对数秩 P = .2344）。铂敏感患者的寿命明显长于铂难治患者（21.9 个月 vs 10.6 个月）。中位无进展生存期分别为 7.0、7.8 和 6.3 个月。客观缓解率分别为 27.8%、36.1% 和 31.6%。接受联合治疗的患者发生严重血小板减少症的风险较高。
结论： 对于患有复发性卵巢癌的女性，非铂托泊替康组合并不比单独使用托泊替康提供生存优势。
介绍
卵巢癌在所有估计的女性生殖系统新发癌症病例中排名第三，并且仍然与不良的生存预后相关。 根治性手术以及使用铂化合物和紫杉烷类药物的化疗现已被公认为一线治疗的标准治疗方法。尽管最初的缓解率很高，但大多数患者随后会出现疾病复发。
复发性卵巢癌是一种无法治愈的疾病。在这种困难的情况下，治疗方案的标准化程度较低，并且是一个持续争论的问题。对铂类药物产生反应后无病间隔的长度将患者分为具有不同生存预后的组。铂类难治性、部分铂类敏感性和铂类敏感性疾病被任意定义为少于 6 个月、6 至 12 个月和超过 12 个月后复发。 据认为，应用非铂类药物可能会延长无铂治疗间隔，目前人们对开发替代性非铂类治疗策略有相当大的研究兴趣。
拓扑替康是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，已在铂类耐药和铂类敏感复发性卵巢癌中进行了广泛研究。拓扑替康表现出与紫杉醇相似的活性，并且缺乏交叉耐药性。体外数据表明拓扑替康与其他细胞毒性药物具有显著的协同作用。 GINECO 研究小组在 80 名既往接受过铂类治疗的患者中联合使用拓扑替康和依托泊苷（一种拓扑异构酶 II 抑制剂）显示出令人鼓舞的结果。吉西他滨（一种嘧啶类似物）是另一种有希望添加到拓扑替康中的候选药物。
除了早期的临床报告外，上述药物双药尚未在对照试验中与单独的拓扑替康进行比较。目前尚不清楚联合化疗预期的较高毒性是否会带来显着的生存获益。
这项多中心、随机试验比较了两种非铂双药（托泊替康-依托泊苷和托泊替康-吉西他滨）与拓扑替康单药治疗对复发性卵巢癌女性的疗效。主要试验目的是调查与拓扑替康单一疗法相比，任何组合是否可以提高总体生存率。 我们的次要目标是确定任一治疗的无进展生存期、缓解率、毒性和生活质量。
讨论
治疗复发性卵巢癌仍然是一个临床挑战。尽管挽救性化疗的主要原则是使用毒性较小的药物或药物组合尽可能长时间地维持肿瘤控制和与健康相关的生活质量，但患者和护理人员都会寻求可能延长生存的治疗选择。先前的研究表明，这一目标可以通过现有的化疗药物来实现。
该试验的结果反驳了这样的论点：对于患有复发性卵巢癌的女性，无论她们对铂的敏感性如何，非铂双联疗法比拓扑替康单药疗法具有任何优势。研究组之间的生存时间、肿瘤反应率和生活质量测量几乎相同。联合治疗通常与 3 级和 4 级血小板减少症的较高风险相关。
该试验的某些方面可能对未来的治疗建议很重要。 单独使用拓扑替康组在 5 天的计划中采用的剂量为 1.25 mg/m 2 ，而不是美国食品和药物管理局推荐的 1.5 mg/m 2剂量。 由于其更广泛的治疗指数，减少的剂量现已被许多意见领袖和癌症协会广泛接受。
有趣的是，观察到的 17 个月的中位总生存期与其他使用 1.5 mg/m 2标准剂量的 III 期拓扑替康试验报告的 8 至 14 个月的范围相当。这可能会增加一些间接证据，表明可以安全地降低拓扑替康暴露而不影响肿瘤控制，同时显着改善血液学毒性。
人们可能会对这项试验中提供的治疗方案提出异议，该试验没有加入铂化合物，至少对于患有铂敏感疾病的患者来说是这样。对铂类敏感的患者重新进行第二轮铂类药物治疗的概念显然简单且有说服力，主要源自早期的非对照研究。唯一发表的含铂三联疗法与单独紫杉醇的随机比较仅纳入了 97 名患者，并且无法得出关于二线铂类治疗在总生存方面优于非铂类治疗的确切结论。根据两项较新的大型 III 期试验，科学界目前对铂类敏感患者的铂类联合化疗的黄金标准达成了共识。 最近，妇科癌症小组 (GCIG) 的一项大型研究比较了紫杉醇加卡铂与卡铂加盐酸阿霉素。该药物已被批准用于治疗复发性卵巢癌，对于铂类耐药患者来说是一个有价值的选择。拓扑替康的治疗指数可能通过每周给药方案得到改善，目前正在研究中。
目前的数据最好与卡铂联合吉西他滨与卡铂单药治疗的大型 GCIG 试验进行比较。在该试验中，无复发间隔超过 12 个月的患者（177 名中的 106 名；59.9%）被随机分配接受吉西他滨-卡铂联合治疗的比例符合此处研究的人群分布。 然而，与本试验相比，接受紫杉烷类药物预处理的患者较少（178 例中的 122 例；68.5%），从而形成了一个预后较好的组。中位无复发生存期（8.6 个月；95% CI，7.9 至 9.7 个月）与目前的估计相似。中位总生存期（在组间试验中作为次要结果）计算为 18.0 个月（95% CI，16.2 至 20.2 个月）。相比之下，吉西他滨-卡铂组 3/4 级血液学毒性的发生率高于本研究中研究的治疗方案。
尽管两项试验之间的任何比较必须极其谨慎，但相似的发现强调需要进行一项随机试验，比较铂类联合用药与拓扑替康单药治疗对铂类敏感的患者。然而，鉴于广泛接受的铂类治疗标准、当前医生的普遍想法以及引人注目的靶向治疗试验，此类试验的进展可能会相当缓慢。
总之，如果考虑拓扑替康治疗复发性卵巢癌，单一疗法仍然是标准治疗方法。目前的大型试验没有提供证据表明托泊替康加依托泊苷或托泊替康加吉西他滨与单独使用托泊替康相比可以改善临床结果，但会增加毒性。
Nonplatinum topotecan combinations versus topotecan alone for recurrent ovarian cancer: results of a phase III study of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube
