陈毅和项英的第一次见面发生在1930年12月，当时项英从中央长江局书记调任苏区中央局代理书记，两人因为工作关系走到了一起。
在初期的合作中，陈毅和项英因为观点的不同常常发生冲突，但这种冲突是同志式，两人的关系不但没有因此恶化，反而促进了两人的互相了解，增进了两人的感情。
当时的项英，受留苏派的观点影响很深，包括他本人也经历过一段苏联岁月，还获得过斯大林的单独接见，并获得了斯大林亲赠的一把小手枪。
因此，在31年11月讨论红军下一步行动方案时，项英和留苏派的观点是一致的。当时顾作霖说：「我们来苏区，就是动员红军去解放上海的。」
陈毅听后连连冷笑，被项英视为反对中央。项英指责陈毅：「你眼里就只有江西的这几个县，而没有全局，是机会主义的表现。」
陈毅却反驳：「我如果是机会主义，你们就是冒险主义！你们那么厉害，为什么不在上海，反而来了苏区呢？」
因为支持毛主席以往的打法和战略思想，陈毅没少遭到批评，有一次，一个同志对陈毅说：「陈大炮（陈毅留法期间的外号），你不要再放炮了，你支持毛泽东，他们（指留苏派）看不惯，已经放出风来要整一整你了。」
陈毅毫不畏惧，反而主动上门找到了项英，问他自己作为一个党员，有没有提意见的权利？项英听后无奈地笑道：「当然有了，就是别人没有，你陈毅也有嘛！」
项英同时好心地告诫陈毅，让他不要得罪顾作霖这些人，免得惹上不必要的麻烦。
项英的性格是偏火爆的，他基本不允许别人当面顶撞他，但奇怪的是，陈毅是个例外，而他们之前并无交集，观点也常常冲突，这大概是两人脾气相投，都是性情中人的缘故。
项英不但没有因陈毅的反对记恨陈毅，还在陈毅不得志的时候，多次在博古面前为陈毅说情，这是非常难得的。
宁都会议后，毛主席被剥夺了部队的指挥权，陈毅对此非常不满，曾当面向项英抱怨「这样是自毁长城」，项英不服，陈毅说：「军事上，我们都离不开毛泽东，你我都不行！」
两人争执得非常激烈，谁都没有说服对方，最后陈毅说道：「我看你是爱逞英雄而办法少。」
陈毅此话一出，身边的人都吓得不轻，毕竟项英是苏维埃中革军委代理主席，是中央红军的重要统帅。如果项英想借这句话整一整陈毅，陈毅估计难免遭殃，但项英只是苦笑了一声，说道：「陈毅啊，你怎么说我都行，但是中央的决定你不能不执行。」
1934年中央红军主力长征后，项英作为苏区中央分局书记、军区司令员兼政委留在后方，和陈毅一起在赣粤边的油山地区进行了长达3年的游击战争。
在这段艰苦卓绝的岁月里，项英在军事上对陈毅颇为依赖，两人的了解和感情因此更加深厚，结成了牢固的革命友谊。
后来新四军成立，陈毅率新四军江南主力挺进苏北，开辟根据地，项英在留在了江南，两人的见面机会便少了很多。但是，陈毅每次回新四军军部开会，都会在项英的屋子里用门板搭一个简易的床，两人同吃同住，彻夜长谈。
据新四军军医处处长沈其震回忆，有一次，他路过项英的住处，听见屋内项英在大声说着什么，他还以为是项英又在批评属下了，但进去一看，发现是项英正在和陈毅聊天，两人兴高采烈地谈着事情，吵得满院子都能听见。
尽管两人之间的友谊已经非常深厚了，但在一些具体的问题上，两人还是有一些不同的意见，并常常因此发生激烈的争吵。
陈毅对项英留在皖南，不肯到苏北发展非常不满，为此他几次亲自动员响应。1940年4月，项英曾松口会想苏北发展，还派了作战科长去和陈毅部取得联系，但不久后项英又突然变卦，气得陈毅大发脾气，说：「这个项英啊，我看他是要断送革命，断送新四军啊！」
从后来的历史看，陈毅和中央的观点无疑是正确的，而项英则在这一问题的判断上出现了明显的差错。就连当时的国军第三战区司令官顾祝同都说：「陈粟如海滨之鱼，稍纵即逝；叶项如瓮中之鳖，手到擒来。」但项英在危险面前却浑然不觉。
在陈毅和项英最后一次见面时，陈毅再次努力规劝项英，说苏北形势大好，只要有一个排长，很快就能发展成一个连，但项英还是没有明确答应。
这一次，两人依旧同吃同住，大声吵架。临走的时候，陈毅对项英说：「我给你批个八字吧：五心不定，输个干净。」此话不想一语成谶。
1940年10月，陈毅和粟裕一起指挥了黄桥战役。当时的韩德勤部，兵力4倍于陈粟部，局势非常不乐观，当时的项英为苏北部队的情况感到忧虑，认为陈毅会把老本都输光，但经过数天的战斗，黄桥战役最终大获全胜。
黄桥战役意义重大，是新四军改编以来遇到的最大的战役之一，其对手又是参加过徐州会战的抗日将领、、江苏省主席韩德勤所属的抗日主力部队，此战的胜利使新四军在苏北地区站稳了脚跟，是新四军军史上的光辉一笔。
得知黄桥战役大捷，项英立刻找来新四军军部宣传部部长朱镜我在【抗敌报】上发表社论，热烈祝贺陈粟部的伟大胜利。
尽管和陈毅在意见上明显的分歧，但项英并没有因此贬低陈毅的成绩，他博大坦荡的胸怀也由此可见一斑。
在此后，皖南部队的作战情况并不顺利，项英因此非常懊恼，觉得自己愧对中央的嘱托，因此给中原局发电说，自己无颜马上渡江，愿意在敌后地区坚持斗争，重新组建一支部队，以此赎罪。
项英同志勇气可嘉，忠心可佩，显然已经做好了献出生命的准备。陈毅在收到电报后非常着急地说道：「老项不过江是不行的，他在敌后非常被动，万一出现不测，就是死路一条啊。」
陈毅力主项英立刻率部过江，但等项英最终行动起来的时候，实际上已经为时太晚了。
1941年3月14日，项英和周子昆等同志遇害于茂林东南濂坑石牛窝村的蜜蜂洞。项英遇害的消息传来，陈毅非常难过，一天都没有吃饭。
多年之后，陈毅评价项英说：「项英同志是一个坚定的革命家，他把自己的一生都先给了党和无产阶级的解放事业，他还是功大于过的。谁能没有缺点呢？人已经牺牲了，我们还活着，重要的是总结经验。」
陈毅对项英的评价，是非常客观，也被中央所采纳。
1998年，项英同志诞辰100周年之际，时任中央军委副主席兼国防部部长的迟浩田将军代表中央高度评价了项英一生的功绩，称他为「杰出的无产阶级革命家，工人运动的著名活动家，党和红军早期的领导人之一，新四军的创建人和主要领导人之一，抗日名将」。
