01月06日的【热心肠日报】，我们解读了 10 篇文献，关注：益生菌，功能性消化不良，特应性皮炎，骨骼，耐药菌，质粒，方法学，生信工具。
国内团队Nature子刊：动物双歧杆菌乳亚种BL-99可改善功能性消化不良
Nature Communications——[16.6]
① 200例功能性消化不良（FD）患者随机均分4组，分别进行8周的安慰剂、药物（阳性对照）、动物双歧杆菌乳亚种BL-99低剂量（1×10^10CFU/天）和高剂量（5×10^10CFU/天）干预，药物组非盲，其余组双盲；② 4组基于FD评分的临床应答率为：58%、70%、74%、90%，BL-99高剂量组显著优于其他3组；③ 该效果持续至治疗结束后2周，但在8周时消失；④ BL-99使产短链脂肪酸（SCFA）菌增加，粪便和血清SCFA升高，血清胃泌素升高；⑤ SCFA可升高大鼠血清胃泌素。
【主编评语】
当前治疗功能性消化不良（FD）的方法效果有限且不持久，益生菌在FD治疗方面具有潜力。Nature Communications近期发表了中国农业大学任发政院士和王然、首都医科大学刘心娟、内蒙古乳业技术研究院有限责任公司洪维鍊与团队开展的一项临床试验，表明动物双歧杆菌乳亚种BL-99有潜力成为FD的治疗选择。（@mildbreeze）
【原文信息】
Efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99 in the treatment of functional dyspepsia: a randomized placebo-controlled clinical trial
2024-01-03, doi: 10.1038/s41467-023-44292-x
国内团队Cell子刊：AIT治疗特应性皮炎，肠菌或有关键作用
Cell Reports Medicine——[14.3]
① 通过分析46名接受尘螨过敏原特异性免疫治疗（AIT）前后的特应性皮炎（AD）患者，AIT治疗可改善患者皮损、瘙痒和睡眠情况；② AIT治疗后患者口腔和肠群结构和功能发生改变，移植疗效好的AD患者粪菌可缓解受体小鼠皮肤炎症，T细胞比例增加；③ 肠道内泡囊短波单胞菌与病情严重程度有关，口腔内泡囊短波单胞菌可在患者肠内定植；④ AD模型小鼠中，泡囊短波单胞菌可加重AD样皮炎，促进Treg/Tp7平衡向Tp7极化倾斜，降低特异性免疫治疗AD效果。
【主编评语】
特应性皮炎（AD）是常见的慢性炎症性皮肤病，发病率高，不能根治。过敏原特异性免疫治疗（AIT）是唯一能改变过敏性疾病进程的治疗方法，在AD治疗中已显示出良好的效果，但个体间差异较大，其具体影响因素及机制尚不清楚。近日，中国医学科学院皮肤病医院姚煦、复旦大学附属华山医院李巍、美国约翰霍普金斯大学冷晓及团队在Cell Reports Medicine发表最新研究，从群落和个体微生物层面揭示了接受AIT的AD患者口腔菌群和肠道菌群发生显著改变，并鉴定出一种细菌，泡囊短波单胞菌与AD病情加重有关，其肠道定植可促进皮肤炎症并影响AlT的疗效，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Attenuation of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis by ectopic colonization of Brevundimonas vesicularis in the intestine
2023-12-19, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101340
国内团队：长双歧杆菌婴儿亚种CCFM1269或可促进骨形成
Gut Microbes——[12.2]
① 长双歧杆菌婴儿亚种CCFM1269增加小鼠胫骨长度和钙结节数量，调节血清中的成骨因子，增加血清中OPG，OT/BGP，PINP水平，降低CTX-1水平；② CCFM1269的补充会对不同年龄的小鼠肠道微生物群和粪便代谢物的组成产生影响，主要影响了小鼠色氨酸等方面的代谢；③ CCFM1269调节血清生长因子，影响了血清中GH，IGF-1，IGFBP3，1,25(OH)2D3的水平；④ CCFM1269通过GH/IGF-1轴刺激小鼠PI3K/AKT通路中基因和蛋白的表达，调节生长期间的骨代谢。
【主编评语】
长双歧杆菌婴儿亚种是母乳喂养婴儿中最主要的一种菌株。江南大学杨波、国家食品安全风险评估中心梁栋与团队在Gut Microbes发表研究，主要探究了来自母乳中的长双歧杆菌婴儿亚种CCFM1269对生长期BALB/c 小鼠骨形成的影响。研究结果显示，CCFM1269通过调节肠道菌群和代谢物促进生长期小鼠骨形成，进一步分子结果显示，PI3K/AKT通路和GH/IGF轴是其中发挥作用的主要机制。（@Bingbing）
【原文信息】
Human breastmilk-derived Bifidobacterium longum subsp. infantis CCFM1269 regulates bone formation by the GH/IGF axis through PI3K/AKT pathway
2023-12-20, doi: 10.1080/19490976.2023.2290344
携带耐药菌与特定肠菌有关？
EBioMedicine——[11.1]
① 纳入519名退伍军人及家人对大肠杆菌ST131型进行粪便拭子监测，通过测序识别肠道菌群及ST131和ST131-p0R携带状态相关的物种；② 在519名参与者中，78人携带ST131其中49人携带ST131-p0R；③ 在基线时，p0R阳性参与者的放线菌门比例丰度高于ST131阴性，相比ST131阴性，p0R阳性参与者柯林斯氏菌属丰度较高，另枝菌属较低；④ 柯林斯氏菌属丰度与ST131-p0R携带状态正相关，即使存在家庭暴露，另枝菌属也与ST131-p0R丢失和持续缺失相对应。
【主编评语】
大肠杆菌序列131型（ST131），特别是其氟喹诺酮耐药p0R进化枝（ST131-p0R），是一种全球多重耐药病原体。 肠道微生物组在ST131 p0R肠道运输中的作用尚不清楚。近日，乔治华盛顿大学研究人员在EBioMedicine发表最新研究，纳入519名退伍军人及家人，探究其肠道中与ST131和ST131-p0R携带状态相关的物种。识别到特异性粪便细菌丰度与ST131-p0R携带、持续和丢失相关，表明其有潜力成为基于微生物组的策略的靶标，以减少ST131-p0R的携带，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Gut microbiome predictors of Escherichia coli sequence type 131 colonization and loss
2023-12-13, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104909
Nature子刊：质粒编码防御蛋白，抵抗毒素
Nature Microbiology——[28.3]
① 携带1,3-丙二醇脱氢酶（1,3-PD）的肠球菌质粒在瘤胃和人类肠道菌群中广泛存在；② 质粒的生化特性或对罗伊氏素具有防御功能，罗伊氏素是一种由各种肠道微生物产生的毒素，如罗伊氏粘液乳杆菌；③ 罗伊氏素在瘤胃生态系统中普遍存在，并对微生物群落结构产生影响；④ 肠球菌菌株中分离出1,3-PD质粒，并在体外验证其与罗伊氏粘液乳杆菌的相互作用；⑤ 通过赋予对罗伊氏素的抗性，质粒可介导防御菌和攻击菌之间的代谢交换，从而产生互惠互利。
【主编评语】
肠道环境有非常密集的微生物生态系统，其中质粒广泛分布。质粒促进了微生物之间遗传物质的交换，同时使各种辅助功能得以转移。然而，它们对微生物群落组成和功能的确切影响，尚不清楚。Nature Microbiology近期发表的文章，发现质粒编码的防御蛋白可对肠道微生物产生的毒素——罗伊氏素具有抵抗功能，从而对群落结构产生影响，同时还能介导攻击菌和防御菌之间的代谢交换，互惠互利。（@章台柳）
【原文信息】
Plasmid-encoded toxin defence mediates mutualistic microbial interactions
2023-12-27, doi: 10.1038/s41564-023-01521-9
基于分子条形码的新方法可助力识别肠道菌株变异
Microbiome——[15.5]
① 使用Tn7转座子系统通过位点特异性插入基因组条形码和卡那霉素抗性盒对黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）和非AIEC进行标记；② AIEC和非AIEC菌株可在WT和IL10−/−小鼠肠粘膜定植，并在IL10−/−炎症易感小鼠中显著定植和扩张，诱导菌群组成失调；③ E. coli在体内定植模式受其群体间和/或与其他菌群成员间互作影响，体外AIEC定义不能完全预测体内定植潜力；④ AIEC与非AIEC定植特性与代谢优势相关（如铁获取和碳水化合物消耗），以促进粘膜定植。
【主编评语】
炎症性肠病患者会经历反复发作的肠道炎症，黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）的粘膜定植被认为会使肠道炎症永久化。然而，目前尚不清楚AIEC体外定义是否完全可预测体内粘膜定植。近日，北卡罗来纳大学教堂山分校研究人员在Microbiome发表最新研究，开发出一种新的分子条形码方法来区分肠道中菌株变异，并将这种方法整合到结肠炎小鼠模型中探索不同患者来源的大肠杆菌分离株的粘膜定植，发现体内粘膜定殖菌，不一定是AIEC，会通过与宿主和相关微生物的串扰作为主要的生态失调驱动因素，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
A consortia of clinical E. coli strains with distinct in vitro adherent/invasive properties establish their own co-colonization niche and shape the intestinal microbiota in inflammation-susceptible mice
2023-12-20, doi: 10.1186/s40168-023-01710-y
Nature子刊：使用geNomad识别可移动遗传元件
Nature Biotechnology——[46.9]
① geNomad结合了基因内容信息和深度神经网络来识别质粒和病毒的序列；② geNomad 使用了一个包含超过20万个标记蛋白质文件的数据集，以提供功能基因注释和病毒基因组的分类归属；③ geNomad 还使用条件随机场模型，高精度地检测整合到宿主基因组中的噬菌体；④ 基准测试中，geNomad 在多样化的质粒和病毒分类性能方面表现出色（马修斯相关系数分别为77.8%和95.3%），显著优于其他工具。
【主编评语】
识别和描述测序数据中的可移动遗传元件对于理解它们的多样性、生态学、生物技术应用和对公共卫生的影响至关重要。本研究介绍了一种名为 geNomad 的分类和注释框架，geNomad 是一个从核苷酸序列中识别病毒和质粒基因组的工具，它提供了最先进的分类性能，并可用于快速从基因组、宏基因组或宏转录组中找到可移动遗传元件。geNomad 的处理速度显著快于类似工具，可用于处理大型数据集。geNomad 可在 https://portal.nersc.gov/genomad 获取。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）
【原文信息】
Identification of mobile genetic elements with geNomad
2023-09-21, doi: 10.1038/s41587-023-01953-y
Nature子刊：机器学习如何点亮微生物暗物质蛋白（评论）
Nature Reviews Microbiology——[88.1]
① 本文重点介绍了最近发表的机器学习用于发掘微生物蛋白质中功能性「暗物质」的研究；② 大语言模型ESMFold从宏基因组中预测了6.17亿个蛋白结构，36%高度置信；③ 基于AlphaFold开发的Foldseek聚类，比对鉴定出70万个未知蛋白簇；④ 基于UniProt设置了蛋白结构参考集，通过序列相似性发现新的细菌毒素-抗毒素系统蛋白家族，并经实验验证；⑤ 宏基因组/转录组的80亿序列去除参考基因组序列或Pfam相似序列后，基于图方法预测获得10万个新蛋白家族。
【主编评语】
这是发表于Nature Reviews Microbiology上的Genome Watch评论文章，作者总结介绍了2023年发表于Nature和Science期刊上的四项使用机器学习揭示微生物蛋白质暗物质的研究工作。大语言模型ESMFold从欧洲MGnify宏基因组数据库中预测出6.17亿个蛋白结构（其中36%高度置信），但产出数据集过大无法整体进行下游分析，后续三份工作则基于序列/结构相似性，分别从AlphaFold数据库或宏基因组/宏转录组数据库中预测比对了新的蛋白结构，值得注意的是，基于UniProt设置参考蛋白结构数据集发掘出的新细菌毒素-抗毒素系统蛋白家族，经实验验证了TumE/A毒素-抗毒素蛋白功能。（@Johnson）
【原文信息】
Machine learning sheds light on microbial dark proteins
2023-12-06, doi: 10.1038/s41579-023-01002-0
Nature子刊：构建出远超AlphaFold2精度的蛋白质互作结构
Nature Methods——[48]
① 开发出DeepMSA2，利用递推动态规划和隐马尔科夫模型算法，从海量宏基因组序列库中提取高质量多序列比对数据，并利用新开发的DMFold软件构造蛋白质复合物的三维结构；② 在特别困难的蛋白上，DMFold的精度要显著地优于AlphaFold2，并能成功预测人类蛋白质组中1934个人类蛋白的结构；③ 相比AlphaFold2，DMFold能提升蛋白质-蛋白质复合物结构预测精度；④ DeepMSA2-Multimer对蛋白质复合体结的平均模板建模分数显著高于AlphaFold2-Multimer。
【主编评语】
蛋白质结构预测一直是生物信息学领域的重要研究课题。近日，新加坡国立大学和美国密歇根大学研究人员在Nature Methods发表最新研究，开发出两款基于AI的蛋白质互作结构预测软件，DeepMSA2通过利用递推动态规划和隐马尔科夫模型算法，可从海量宏基因组序列库中快速提取高质量的MSA数据；而DMFold算法可高效构建蛋白质复合物的三维结构，其精度远超AlphaFold2，值得关注。（@九卿臣）
【原文信息】
Improving deep learning protein monomer and complex structure prediction using DeepMSA2 with huge metagenomics data
2024-01-02, doi: 10.1038/s41592-023-02130-4
iMeta：破译蛋白质翻译速率与结构特征关联模式的分析流程-VeloPro
iMeta——[N/A]
① 开发了VeloPro，这是一个集成公开可用的核糖体测序数据和AlphaFold预测的三维蛋白质结构信息的分析流程，用于研究12个不同分类群的生物体中翻译速率与蛋白质结构特征之间的关联模式；② 作者发现在酵母中先前报道的翻译速率与带正电氨基酸的关联方式不适用于原核生物；③ VeloPro通过关联分析阐明了翻译速率和蛋白质结构特征之间的关联模式在各种生物体是不同的，部分反映了它们的生物学分类关系，为精准RNA的设计及优化提供了新的思路。
【主编评语】
本研究开发了一种整合Ribo-seq（核糖体测序）和AlphaFold的分析流程，揭示了翻译速率与蛋白质结构特征之间的关联模式，该研究为理解跨分类群的共翻译折叠中的翻译动态提供了新的见解，该研究还可以在RNA设计中发挥作用，以微调共同翻译折叠，从而提高在不同寄主生物体中的重组蛋白表达。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）
【原文信息】
VeloPro: A pipeline integrating Ribo-seq and AlphaFold deciphers association patterns between translation velocity and protein structure features
2023-11-19, doi: 10.1002/imt2.148
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，九卿臣，Jadon，Sunflower，章台柳，鹿刺刺，刘永鑫-农科院-宏基因组，Zzz
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