一个饥饿的深夜，怀抱着「活到100岁小目标」的派派正在积极践行一种鼻祖级的抗衰方法——饮食限制。
但是！食难禁、寿难延，从下午4点后就不再摄入食物的胃正在用响亮的鸣叫声呐喊着自己的抗议，为了安抚空空如也的胃和蠢蠢欲动的大脑，一条香喷喷的吃播视频被调了出来，被当做「精神代餐」伴着「又长寿了」的小窃喜入眠，派派都忍不住想为自己的自律点赞！
但事实真的如此吗？今日，德国马普代谢研究所的 Jens C. Brüning教授及其团队在生物学顶刊【Science】上发表了一篇重磅研究，详细讨论了「禁食」与「进食」之间的代谢变化，顺手还将「精神代餐」的合理性残忍打翻在地。
饮食限制，一种减少进食量的抗衰方法，是已经历经百年研究的「奶奶级」干预[2]，也是越来越大众化的日常方法。
不打针不吃药，人们相信，只要坚持下来一般都能表现出立竿见影的效果：45岁中年大叔用「16+8」限时禁食重回校草时代、42岁胖胖喜剧演员爆改女神……不管是控制时间的「限时进食」，还是控制摄入量的「热量限制」，都值得信赖！
这种成功的背后当然也离不开一百多年的不间断研究的「见证」。
有研究者提出了通俗易懂的「橱柜清除假说」：动物的脂肪储存、衰老细包和受损蛋白质就是它们身体这座橱柜中囤积的「食物」，而饮食限制作用旨在产生一个干净的橱柜，在此过程中，它们通过清除这些垃圾而延长了寿命[3]；
更多的研究者则是从分子生物学的角度探究饮食限制后人体内信号通路发生的变化。比如，热衷抗衰延寿的友友们大概率听说过AMPK-mTOR信号通路，这一针对营养感知失调、并能被雷帕霉素等多种抗衰物质调控的过程，就是饮食限制抗衰的关键之一。
图注：饮食限制抗衰延寿的主要原理[4]
虽然对饮食限制的研究与年俱增，但人们仍然无法全面地描述它和衰老之间的全部联系，这不，本次研究的研究者们又从「已经盘包浆」的饮食限制中发现了点新东西。
饮食限制中，禁食-进食-禁食……是常态，其中禁食的时候，消化系统休息但身体分解利用储能物质，进食的时候，消化系统活跃但体内多余的能量会被储存起来合成储能物质，那二者之间呢？
研究者们将小鼠禁食16小时，然后放开食物供应，短短5分钟内，这些小鼠体内以肝脏为代表的器官代榭水平就能发生巨大的变化。
图注：本项研究的实验流程
考虑到要及时适应不同的饮食状态，这种变化是有益且及时的，但同时他们发现，有神奇但不太合理的事情发生：同样将小鼠禁食16小时，但禁食期结束后只给它们「观赏」锁起来的食物而不让它们吃到嘴，这些小鼠的体内竟然也发生了一样的代榭变化！
前有饮食饮食限制专家提出「模拟禁食」（即短时间内用低热量的食物来欺骗身体的一种另类「禁食」方法[5]），难道这就是与之对应的，虽然没吃但已经打破禁食状态的「模拟进食」？
图注：配制好的5天模拟禁食饮食相关产品
为了探索这短短30分钟里吃或假吃的小鼠体内到底发生了什么，并确认这种假吃是否会影响到小鼠们的禁食抗衰效果，研究者们从更细节的基因、分子水平出发继续实验。
首先，既然是看到、或者「感知到」食物就能产生的影响，那一定离不开神经系统的反应。不出所料，在两组小鼠体内都有一种名为阿黑皮素原的POMC神经元在食物感知下被激起；
前者负责感知而后者负责代榭，看上去不相关的两种反应却携手引发了肝脏细包蛋白的改变，其中不得不说的是一种名为AKT的蛋白激霉。它本身可能平平无奇，但它能激活它下游的两种重要因子：MFFS131和mTOR。
MFFS131是一种线粒体裂变因子，因子如其名，它专门负责线粒体的破碎。在看到食物的禁食小鼠或直接激活了相关POMC神经元的小鼠体内，MFFS131迅速被磷酸化并激活，继而诱导肝脏线粒体的破碎。
短短几分钟内研究者们就在显微镜下发现了这些小鼠线粒体状态的变化：面积和周长显著减少，线粒体数量增加，简单说就是「裂开了」。
对此研究者们的解释是，因为营养变得充盈，多余的营养需要被合成储藏起来，而不是通过线粒体呼吸作用被分解代谢，于是为了保持代谢平衡，有机体选择牺牲线粒体……可关键是，对食物吃到嘴了的小鼠来说当然可以这样，对那些「望梅止渴」的小鼠呢？
另一个mTOR则不需要更多的解释——衰老过程中的头号关键因素，许多抗衰物质的重点打击对象。而且不仅是mTOR被激起，其相关蛋白如核糖体蛋白S6和真核翻译起始因子4B等的磷酸化也增多[6]。
图注：AKT-mTOR-S6K/4EBP1通路简述
一顿操作下来，不仅是肝细包的线粒体裂开了，派派也裂开了：说好的「挨饿」就能抗衰延寿呢？禁食期的「一段吃播」不仅让饮食限制积攒的抗衰益处功亏一篑，甚至因为姨岛素的降雪糖作用，可能更饿了啊喂！这么多个日日夜夜的辛苦禁食，究竟是错付了！
惨遭饮食限制「背刺」，派派想到了一些饮食限制的其他「小怪癖」，忍着心痛，派派从历年研究和论文中总结出了一些需要注意的事项，以防新种草饮食限制抗衰的友友们踩坑。
No.1
不看不闻！食物的存在就是原罪
除了本文中提到的「看到食物打断禁食」说法，其实早在2022年，就有研究提出了「闻到食物也能功亏一篑」的观点。
研究发现，食物散发的诱人气味通过多巴胺水平，抑制下游的fmo-2基因激活，降低饮食限制的延寿效果[7]。
图注：虚线方框为闻到食物的禁食小鼠的寿命，远不及正常饮食限制组
既不能看也不能闻，为了足够的抗衰效果，不如从禁食开始就远离食物。
No.2
限时饮食效果好？找准禁食时间才行
一项饮食限制的动物实验中发现，同样是限时进食，活跃期限时进食小鼠的延寿效果比休息期限时进食的小鼠提升了15%[8]；另一项研究也表示，如果在限定休息期进食，则不仅没有抗衰效果，还会影响代榭指标，增加体重[9]。
所以说，「一天只在8小时内摄入食物，但是晚9点到早5点」是不可行的！还得按照人类活动节律来才行。
No.3
坚持多久才算是自律？饮食限制：至少3天以上
今年年初发表在【自然】子刊上的一项人体试验表明，短期的间歇性禁食可能效果不佳，至少持续3天的禁食才能导致大规模、系统性的雪浆蛋白质变化，继而介导全面的健康益处[10]。
从禁食期接触的东西到禁食的时间和长度，最简单的「饮食限制抗衰法」原来也有这么多门门道道，派派不禁感慨，衰老果然复杂，抗衰延寿也绝非易事。
但幸运的是，在这个生物e药高度发展的时代，在无数衰老生物学家的不懈努力下，普通人想要获得更长的健康期和寿命，终将会变得越来越容易。
