布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK）抑制劑要想攻下自身免疫性疾病領域的一座座堡壘，還有很長的一段路要走。
近日，德國默克在官網公布了其evobrutinib治療復發型多發性硬化癥的III期臨床試驗計劃EVOLUTION的最新結果：在組成該計劃的兩項研究evolutionRMS 1和evolutionRMS 2中，與口服特立氟胺（Teriflunomide）相比，evobrutinib在長達156周的時間內未能達到降低患者疾病年復發率（ARR）的主要終點。
無獨有偶，不到一周前，羅氏旗下的基因泰克也對外宣布，因在fenebrutinib針對復發型多發性硬化癥的III期FENhance研究中觀察到兩例肝轉氨酶升高並伴有膽紅素升高的病例，這表明藥物引起了肝損傷，美國FDA已經采取了擱置該臨床開發計劃部份臨床研究的行動。不過，這兩名患者均無癥狀，停藥後相關指標恢復至正常水平。
BTK抑制劑在B細胞惡性血液腫瘤領域已經取得了巨大的成功，但在自身免疫性疾病領域的征途才剛剛開始。其中，多發性硬化癥是全球各大BTK抑制劑玩家推進的首要適應癥，此番「領頭羊」默克的evobrutinib錯失臨床主要終點和羅氏fenebrutinib的部份臨床被按下暫停鍵，都給這條賽道的開發帶來了更多不確定性。
從先行者到失利者
默克折戟多發性硬化癥
多發性硬化癥（MS）是一種中樞神經系統慢性炎癥性疾病，也是年輕人中最常見的非創傷性致殘性神經系統疾病。根據多發性硬化癥國際聯合會（MSIF）釋出的數據，目前全球超過280萬人罹患MS，常見的癥狀包括視力模糊、四肢麻木或刺痛以及力量和協調問題。其中，復發型多發性硬化癥（RMS）是最常見的臨床類別。
根據弗若斯特沙利文的分析數據，全球MS市場規模預計到2030年將達到489億美元。龐大的市場蛋糕吸引著制藥企業蜂擁而至，而BTK抑制劑便是相關玩家找到的一大突破口。作為B細胞受體訊號通路中的一個關鍵激酶，BTK對B淋巴細胞、巨噬細胞及小膠質細胞等參與MS病理過程的免疫細胞的發育和功能都很重要。因此，BTK抑制劑有望為MS等自身免疫性疾病的治療提供新穎的治療選擇。
默克開發的evobrutinib是一種口服、中樞神經系統滲透性、高選擇性BTK抑制劑，開發作為RMS的潛在治療方法。據悉，Evobrutinib旨在調節B細胞反應，例如增殖、抗體和細胞因子釋放，以及調節巨噬細胞/小膠質細胞活化。值得一提的是，evobrutinib是首個在最大規模的II期臨床研究中證明對RMS有臨床療效的BTK抑制劑，隨訪時間超過三年，並證明對與疾病進展相關的持續中樞性炎癥的早期生物標誌物有影響，包括緩慢擴大的病變（SEL）體積和血液神經絲輕鏈蛋白（NfL）水平。
此次更新數據的EVOLUTION臨床試驗計劃由兩項隨機、平行組、雙盲、雙模擬、主動對照III期研究evolutionRMS 1和evolutionRMS 2組成，納入了包括復發緩解型MS或繼發進展型MS等在內的RMS患者。這些患者以1:1的比例隨機接受evobrutinib 45mg每日兩次和口服安慰劑每日一次，或特立氟胺14mg每日一次和口服安慰劑兩次。最長治療持續時間為156周，最短治療持續時間為24周。
最新結果顯示，與口服特立氟胺相比，Evobrutinib未達到降低RMS患者ARR的主要終點（在EvolutionRMS 1中為0.11 vs 0.11，在EvolutionRMS 2中為0.15 vs 0.14，兩項試驗均P=NS）。錯失主要臨床終點意味著evobrutinib還是遺憾折戟RMS領域，不過其總體安全性和耐受性概況與之前報告的II期試驗結果一致。默克表示將完成對EVOLUTION臨床試驗數據的全面評估，在未來展示和釋出具體結果。
事實上，默克的evobrutinib此前亦發生過一段「小插曲」。2022年10月，evobrutinib治療RMS的II期臨床數據顯示，該藥物存在較高的肝損傷風險，治療組轉氨酶升高的患者比例達26%，這導致有11%的病人結束臨床試驗。今年4月，由於III期研究中有2例患者因藥物出現肝損傷，美國FDA對evobrutinib新招募患者和給藥不足70天的患者實施部份臨床暫停。而彼時實作完全入組的EVOLUTION臨床試驗計劃按計劃繼續進行，因為所有參與者都已超過70天的研究藥物暴露時間，都繼續接受evobrutinib的治療。
如今來看，藥物肝損傷似乎是BTK抑制劑無法逃脫的「魔咒」，在賽諾菲、諾誠健華、默克等藥企的在研品種相繼出現藥物肝損傷事件後，羅氏的fenebrutinib同樣未能幸免。
Fenebrutinib是一種在研口服、可逆、非共價BTK抑制劑，可阻斷BTK的功能，是目前處於MS領域III期臨床試驗中唯一的可逆抑制劑。作為B細胞和小膠質細胞啟用的雙重抑制劑，fenebrutinib可能能夠減少MS疾病活動和殘疾進展。目前，fenebrutinib的III期臨床開發計劃包括兩項相同的RMS試驗（FENhance I和II)，均使用活性teriflunomide作為對照組；以及一項原發性進展性多發性硬化癥（PPMS）試驗（FENtrepid)，其中fenebrutinib正在與旗下的CD20單抗ocrelizumab進行比較評估。
受這次藥物肝損傷導致臨床試驗擱置影響，FENhance I試驗在美國的新入組工作已暫停，不過美國以外國家/地區的入組工作仍在繼續；此外，在fenebrutinib的所有臨床研究中，少數接受研究藥物治療70天或更短時間的美國參與者將停止治療。
業內觀點指出，MS患者的肝臟似乎比其他疾病的患者更為敏感，目前獲批上市的MS治療藥物中絕大多數都會產生肝功能相關的問題。因此，BTK抑制劑屢見不鮮的肝損傷事件，到底是MS患者的自身原因，還是創新藥物的額外問題，目前尚未有答案。盡管肝損傷並未徹底堵死BTK抑制劑在MS領域的探索之路，但的確是相關藥企需要解決的挑戰。
通往成功的路不止一條
諾華、諾誠健華等另辟蹊徑
自強生和艾伯維的伊布替尼在2013年誕生以來，BTK抑制劑賽道持續火熱。隨著今年1月美國FDA加速批準禮來第三代BTK抑制劑pirtobrutinib上市，該領域已經進入六強爭霸的時代。在血液腫瘤適應癥的加持下，BTK抑制劑近年來在全球的銷售峰值屢創新高，其全球市場規模在2022年已達到115億美元。弗若斯特沙利文的數據顯示，全球BTK抑制劑市場規模預計在2025年達到219億美元，在2030年達到251億美元。
面對BTK抑制劑在血液腫瘤領域的白熱化競爭，眾多藥企對自家的在研產品進行了差異化開發，大力進軍自身免疫性疾病領域。據華創證券統計，當前在自身免疫性疾病領域探索的BTK抑制劑超過20款，除了上述提到的MS外，還聚焦在自發性蕁麻疹、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等疾病。
但截至目前，全球範圍內尚未有一款BTK抑制劑在自身免疫性疾病領域中獲批。臨床開發階段最高的品種已邁進III期試驗，研發靠前的藥企除了默克和羅氏外，還有賽諾菲、諾華、百濟神州和諾誠健華等。值得註意的是，諾華的remibrutinib是全球首個在自身免疫性疾病領域成功完成III期臨床的BTK抑制劑。
Remibrutinib是諾華研發的一種口服BTK抑制劑，具有高激酶選擇性，強效且透過共價結合抑制BTK。今年8月，諾華對外宣布，remibrutinib用於慢性自發性蕁麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2兩項研究均取得積極結果，達到所有主要終點和次要終點，或將成為十年內首個新型CSU藥物。
慢性蕁麻疹是一種自身免疫疾病，由各種因素導致皮膚、黏膜、血管發生暫時性炎癥充血和組織內水腫，持續六周以上。臨床表現為患者不定時地在軀幹、面部或四肢發生風團和斑塊，導致瘙癢，且幾乎一半的中重度患者患有疼痛性血管水腫，嚴重影響患者生活質素。
據統計，全球範圍內約有4000萬例慢性蕁麻疹患者，存在著大量未被滿足的臨床需求。例如美國約有110萬正在接受治療的患者，其中僅有60萬患者接受標準治療抗組織胺藥後疾病能夠得到控制，僅有約8萬人能夠接受生物制劑治療。
據悉，諾華推動的REMIX-1和REMIX-2是兩項設計相同的安慰劑對照III期研究，以評估每日兩次的25mg remibrutinib對CSU成年患者的療效、安全性和耐受性。諾華公布的數據顯示，remibrutinib在第12周顯示出對蕁麻疹疾病活動性評分的快速、有臨床意義的改善，最早在開始使用remibrutinib治療2周後觀察到快速改善。
這兩項研究目前仍在繼續進行，諾華計劃於2024年讀出52周完整數據並送出上市申請。除了CSU外，remibrutinib還在其他免疫介導的疾病中開展臨床研究，如MS、化膿性汗腺炎、食物過敏和幹燥症候群等。
除了諾華的remibrutinib外，部份本土創新藥企的研發進度同樣值得關註。
憑借與伊布替尼的頭對頭試驗，百濟神州已然奠定自家BTK小分子抑制劑澤布替尼的臨床地位，其也正在積極拓展該藥物的治療邊界。今年3月，百濟神州在藥物臨床試驗登記與資訊公示平台網站上註冊了澤布替尼治療原發性膜性腎病（pMN）的國際多中心II/III期臨床試驗。該研究以蛋白尿降低振幅（第24周）和完全緩解率（第104周）為指標，與他克莫司進行對照。pMN是一種常見的成人腎病症候群，臨床表現為蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和水腫等，其發病機制是一種以足細胞病變為核心的腎臟特異性的自身免疫性疾病。
此外，盡管遭遇肝損傷事件和渤健終止合作，諾誠健華對奧布替尼的臨床開發計劃仍是有條不紊地進行。作為具高度選擇性的新型BTK抑制劑，奧布替尼旨在用於治療血液腫瘤及自身免疫性疾病。其中，奧布替尼治療原發免疫性血小板減少癥（ITP）已獲得概念驗證（PoC），並已經啟動III期臨床，於今年10月完成首例患者給藥。II期臨床研究結果表明，在每天一次口服50mg和30mg的奧布替尼治療ITP患者的兩個組別中，奧布替尼都展現了良好的安全性。50mg組中，40%的患者達到主要終點。
在業內看來，諾華率先示範了安全性問題並非是BTK抑制劑邁不過的門檻，重要的是企業是否選擇了正確的開發方向。BTK抑制劑對兩大免疫細胞具有的雙重抑制作用，看似是解決MS疾病的巧妙思路，但成藥之路並非藥企想象中的那般簡單。但不容置疑的是，BTK抑制劑治療自身免疫性疾病領域仍有巨大的探索空間，其征途還將繼續。
