從丙肝到乙肝，半部病毒性肝炎「消亡史」

2023-12-25健康

來源：藥智網公眾號

圖片來源：攝圖網

轟轟烈烈的一部病毒性肝炎藥物發展史，也是半部病毒性肝炎消亡史。

2022年5月，第75屆世界衛生大會透過了【2022-2030年全球衛生部門關於愛滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃】（簡稱【2022-2030行動計劃】）決議[1]，對2016年大會透過的關於消除病毒性肝炎策略進行了修訂，不僅提出了更具體的目標，更在國家層面給出了可量化指標。

病毒性肝炎主要包括丙肝和乙肝，目前丙肝已經宣告90%以上的治愈率，乙肝的治愈率也隨著診療方案的改進不斷有新的突破，消除病毒性肝炎目標進入倒計時。

我們試著從丙肝和乙肝疾病的「消除計劃」，走進相關治療藥物的發展史。

一場事關全球的「行動計劃」

【2020-2030行動計劃】提出的目標，仍然是到2030年消除病毒性肝炎的公共衛生威脅，即以2015年為基礎，到2030年慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）新發感染率下降90%，死亡率降低65%，但今年提出了更具體的指標。

乙肝目標 ：CHB新發病由2020年150萬例(20/10萬)，2025年降至85萬例(11/10萬)，2030年降至17萬例(2/10萬)；CHB死亡由2020年82萬例(10/10萬)，2025年降至53萬例(7/10萬)，2030年降至31萬例(4/10萬)。

圖1【2020-2030行動計劃】對乙型肝炎發病率和死亡率的目標

圖片來源：【2022-2030年全球衛生部門關於愛滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃】

丙肝目標 ：新發病由2020年157.5萬例(20/10萬)，2025年降至100萬例(13/10萬)，2030年降至35萬例(5/10萬)；CHC死亡由2020年29萬例(5/10萬)，2025年降至24萬例(3/10萬)，2030年降至14萬例(2/10萬)。

圖2【2020-2030行動計劃】對丙型肝炎發病率和死亡率的目標

圖片來源：【2022-2030年全球衛生部門關於愛滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃】

值得註意的是，關於【2020-2030行動計劃】提出的七項關鍵措施指標，全球現有數據情況不容樂觀。

根據2020年釋出的Polaris報告[2]，全球首針乙型肝炎疫苗接種率僅為49.1%；中國首針乙型肝炎疫苗接種率和3針乙肝疫苗覆蓋率已超過全球數據，並已經達到WHO 2030年指標，但中國乙型肝炎診斷率為22%，治療率僅為17%，距離WHO 2020年目標（30%/30%）都仍有很大距離。

在丙型肝炎(丙肝)方面，形勢同樣嚴峻。

Polaris的報告數據顯示，雖然全球和中國的丙肝診斷率達到了2020年30%的目標，但全球丙肝治療率僅為15%，中國只有10%，遠未達到2020年30%的目標。

因此，消除病毒性肝炎，任重而道遠。

圖3【2020-2030行動計劃】2025/2030年消除病毒性肝炎關鍵措施指標

圖片來源：【2022-2030年全球衛生部門關於愛滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃】

乙肝/丙肝患病率

及患者人群特點

乙肝一般指慢性乙型病毒性肝炎，指慢性乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現者。臨床表現為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區疼痛等癥狀，嚴重可導致肝衰竭、肝硬化或肝癌。

丙肝則一般分為急性和慢性。 急性可出現惡心，食欲下降，全身無力，尿黃眼黃等表現。成人在不進行抗病毒幹預的情況下，85%的患者發展為慢性丙型肝炎，兒童則有50%可自發性清除HCV。慢性丙型肝炎癥狀較輕，表現為容易疲勞，食欲欠佳，腹脹等，嚴重可導致肝硬化或肝癌。

據WHO報道， 2019年全球一般人群HBsAg流行率為3.8% ，約有150萬例新發HBV感染者，2.96億例慢性HBV感染者（乙肝患者），82萬例死於HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相關疾病。根據Polaris國際流行病學合作組織推算，2016年中國一般人群HBsAg流行率為6.1%，慢性HBV感染者為8600萬例。

據WHO報道，2015年全球有慢性HCV感染者（丙肝患者）7100萬例，39.9萬例死於HCV感染引起的肝硬化或HCC。 2019年全球有慢性HCV感染者5800萬例，29萬例死於HCV感染引起的肝硬化或HCC；2019年全球新發感染者約150萬例。根據Polaris數據，2020年中國HCV感染者接近950萬例[4]。

「我大學畢業，面試的時候用人單位都說我是人才，一體檢完就沒信了。我盡力了，可是盡力有用嗎？」這段感受出自吉利德科學公益支持的電影【不止不休】，改編自真實故事，以一名記者的成長史為切入口，折射出20年前乙肝患者和疾病、社會歧視作鬥爭的過程。目前雖然已經提倡全社會禁止歧視乙肝患者，但實際仍會受到不公正對待。

丙肝治療藥物發展歷程

丙肝病毒共存在6種基因型，丙肝患者以基因1型居多，約占70%。 制藥企業開發的口服抗病毒藥物主要針對靶點為其非結構蛋白NS3、NS4A、NS5A和NS5B。

最早上市的口服直接抗病毒藥物（DAA）是NS3/4A蛋白酶抑制劑，包括波普瑞韋、特拉瑞韋、西美瑞韋。雖然NS3/4A蛋白酶抑制劑均需要與利巴韋林和幹擾素註射聯用，但由於將臨床治愈率從40%提高到了80%以上，「幹擾素註射+利巴韋林+DAA」還是成為丙肝的臨床標準治療方案而盛極一時。

2013年12月6日， 吉利德旗下索磷布韋以「突破性藥物」的身份獲得FDA批準上市 ，為基因2,3型丙肝患者提供了一種不需要註射幹擾素的純口服治療方案，而且治愈率在90%以上。此後，丙肝治療進入索磷布韋時代，大家也將其奉為丙肝神藥。天價收購、超高治愈率、鋪天蓋地的媒體宣傳讓索磷布韋在上市之前就被醫生和患者熟知，即便是吉利德定了1000美元/片（84000美元/療程）的高昂定價，也無法阻擋臨床處方的熱情。2014年，索磷布韋上市的第一年，銷售收入102.83億美元，創下新藥上市第一年銷售收入記錄。

2014年， 吉利德旗下Harvoni（索磷布韋/雷迪帕韋）美國上市 ，為患者數量最多的基因1型丙肝患者提供了純口服治療方案，而且治療周期更短，治愈率更高。Harvoni獲批上市2個多月便貢獻21.27億美元收入。同年，艾伯維的四合一丙肝新藥Viekira Park（達塞布韋鈉/奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋）獲得FDA批準，之後不久又獲得歐盟批準，因為同樣是純口服方案，治愈率也不相上下，吉利德迎來了競爭對手，醫保支付方也終於有了和吉利德討價還價的籌碼。但如今看來，這款藥沒有逃脫撤市的命運。

2015年是吉利德把丙肝藥業務做得最大的年份，也是暗藏危機的一年。索磷布韋銷售額腰斬，縱然Harvoni全年銷售成績艷麗，但從季度銷售收入上看，已經不再增長，畢竟全球的醫療衛生支出承受能力不可能無限放大。

2016年， 默沙東的丙肝新藥Zepatier（艾爾巴韋/格拉瑞韋）終於獲得FDA批準上市 ，口服丙肝藥時代最後一個巨頭進場。默沙東出招淩厲，雖然時間上已經不占優勢，但是會打價格戰。同年，吉利德覆蓋全基因型的丙肝產品Epclusa（索磷布韋/維帕他韋）美國上市，產品效能繼續最佳化的空間已不大，加上丙肝患者日益減少，降價似乎成了最有效的出路。受患者減少和降價影響，2016年全球丙肝市場規模大約190億美元，較2015年下降了30%以上。

2017年， 吉利德和艾伯維分別推出全基因型丙肝藥物Vosevi（索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋）和Maviret（格卡瑞韋/哌侖他韋） 。此後，吉利德更是表態不再投入資源開發丙肝新藥。

至此，一個擁有龐大患者人群及及市場的疾病逐步走向消亡，關於丙肝藥的頭號玩家競爭也基本步入終局。此後，國產丙肝藥，如歌禮制藥旗下達諾瑞韋和拉維達韋，凱因科技旗下可洛派韋，東陽光藥業旗下依米他韋也相繼上市。

如今，丙通沙Epclusa一個療程國內只需自付不到2000元，相比醫保前一個療程近7萬的價格降低了97%，丙肝患者是最大的受益者。 九部委聯合釋出的【消除丙型肝炎公共衛生危害行動工作方案（2021—2030年）】提出「中國丙肝患者抗病毒治療的臨床治愈率超過95%、慢性丙肝抗病毒治療率超過80%」的目標，這與中國目前的實際情況仍有很大差距。

顯然，未來幾年，是多家丙肝藥企業迫切需要搶占的時間視窗。

乙肝治療藥物發展歷程

1990年，幹擾素-α的發現，使得人們開啟了乙肝治療的新篇章。因為這個藥物具有穩定可靠的抗病毒效果，能透過調節機體免疫力，使得被乙肝病毒感染的肝細胞得以免疫系統辨識並消滅，從而起到治療乙肝的作用。不過，幹擾素-α屬於短效幹擾素，不夠穩定、代謝快、需要每天都給藥，比較麻煩，副作用較大，效果也不是很理想。

到了1998年， 葛蘭素史克研發出了第一款口服抗病毒藥物—拉米夫定 ，它是一種核苷類似物，對乙肝病毒具有良好的抑制效果，但同時也出現了耐藥問題。為了克服這個問題，該公司又研發的一款核苷藥—阿德福韋酯，它能在一定程度上克服拉米夫定的耐藥問題，但它的腎毒性較大，同樣無法滿足廣大乙肝患者的需求。

2005年， 百時美施貴寶旗下核苷藥恩替卡韋美國上市 ，其效果優於拉米夫定，且耐藥率低，一經上市就受到追捧。直到現在，恩替卡韋依舊是治療慢乙肝的一線治療藥物。雖然恩替卡韋對初治患者效果好，耐藥率低，但對使用了拉米夫定且耐藥的患者，卻相對更容易耐藥。

2008年， 吉利德旗下核苷藥替諾福韋酯獲FDA批準用於乙肝 （最早2001年上市用於愛滋病）。後來又出現了吉利德的丙酚替諾福韋（TAF，別名富馬酸丙酚替諾福韋、富馬酸磷丙替諾福韋）、豪森的艾米替諾福韋（TMF，別名艾美酚胺替諾福韋片），都是替諾福韋酯的升級版。這兩款藥能進入肝細胞胞漿並對肝內病毒復制起效，安全性更高且抗病毒效果更好。

核苷藥物的出現，給慢乙肝患者帶來了極大的希望，降低了肝硬化、肝癌的發生風險。 但可惜的是，無論哪種核苷藥物，都難以治愈乙肝，只能抑制病毒復制，減少或延緩病情的進展，且需要長期服藥。隨著科學技術的進步，人們對幹擾素α進行了「升級」，由此誕生了聚乙二醇幹擾素α，也就是長效幹擾素，它的持續時間更長，效果也更好。隨後，聚乙二醇幹擾素α-2b上市。2010年左右，當時醫學界已經有人發現，經過核苷和聚乙二醇幹擾素α聯合治療的患者，會出現HBsAg的清除。後續研究表明，核苷經治優勢患者加用聚乙二醇幹擾素臨床治愈率可達30%-80%。

借助這一發現，2015-2016年，中國【慢乙肝防治指南】首次提出臨床治愈的理念。 2017-2018年，臨床治愈在國內外達成共識，理念獲得國際認可。中國慢乙肝臨床治愈（珠峰）工程專案啟動。2020年，【慢乙肝臨床治愈（功能性治愈）專家共識】的釋出，明確了聚乙二醇幹擾素α在實作慢乙肝患者臨床治愈中的地位。2022年，【慢乙肝防治指南】2022版的釋出，再次確定了聚乙二醇幹擾素α在實作慢乙肝患者臨床治愈中的重大意義。

雖然慢性乙肝尚無法治愈，但徹底清除乙肝病毒，實作乙肝病毒學治愈指日可待。

2021年初，吉利德宣布與VirBiotechnology達成一項臨床合作，旨在評估和開發功能性治愈慢性乙肝的新型聯合治療策略。

今年年初，歌禮制藥宣布其皮下註射PD-L1抗體ASC22（恩沃利抗體）可以實作慢性乙型肝炎功能性治愈的訊息也引起廣泛關註。

此外，騰盛博藥旗下BRII-835、GSK與Ionis聯合開發的bepirovirsen也備受矚目。

鑒於丙肝的「消亡史」，我們有理由相信未來乙肝也可能被治愈。

結語

期待乙肝、丙肝、丁肝等病毒性肝炎徹底被消除的那一天，人類用智慧和科學攻克並戰勝包括病毒性肝炎在內的所有疾病。這是信念，也是使命。

病毒性肝炎及藥物市場究竟還有哪些機會？有哪些新的研發進展？

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參考文獻：

[1]https://cdn.who.int/media/docs/default-source/hq-hiv-hepatitis-and-stis-library/full-final-who-ghss-hiv-vh-sti_1-june2022.pdf?sfvrsn=7c074b36_9.