本文經 李明慧 教授授權釋出，未經允許請勿轉載。
導讀
中國是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高發地區。雖然丙胺酸胺基轉移酶（alanine aminotransferase, ALT）是評估慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者肝損傷程度最敏感的指標之一，但臨床上常發現，部份ALT正常的患者也可能存在肝臟炎癥或纖維化。近日， 首都醫科大學附屬北京地壇醫院李明慧教授團隊 報道了1例ALT正常但存在顯著肝損傷的HBeAg陽性CHB患者經聚乙二醇幹擾素α-2a（pegylated interferon alfa-2a，Peg-IFNα-2a）治療後獲得臨床治愈。
病例資料一覽
基本資訊 ：患者男，54歲。主因「HBsAg陽性1個月」於2010年9月1日就診。
現病史 ：患者於2010年8月發現HBsAg、HBeAg為陽性，無疲勞、腹脹、食欲不佳、肝臟不適等典型癥狀。為進一步診斷和治療於我院就診。
既往史 ：無顯著病史，否認吸煙、飲酒史，否認近期吸毒史，否認家族精神病史。有肝臟惡性腫瘤家族史，未經特殊治療。體格檢查未見明顯異常。
輔助檢查 ：HBsAg 3517.29 IU/ml；HBsAb 0.06 mIU/ml；HBeAg 355.63 S/CO；HBeAb 21.02 S/CO；HBcAb 0.27 S/CO；HBV DNA 1.25×10 6 IU/ml； 肝功能 ：ALT 32.50 U/L，AST 16.40 U/L，TBil 18.40 μmol/L； 腎功能 ：血尿素氮3.84 mmol/L，血肌酐73.00 μmol/L，血糖4.56 mmol/L； 尿常規 ：蛋白、血、血糖均正常； 血常規 ：白細胞計數6.20×10 9 /L，嗜中性球計數4.10×10 9 /L，血紅蛋白156 g/L，血小板計數231×10 9 /L； 凝血功能 ：凝血酶原活動度140.00%，國際標準化比值0.83；血清腫瘤標誌物無明顯異常。自身免疫性抗體均為陰性。 彩超 顯示脂肪肝，右腎小，左腎結石，左腎盂擴張，脾肋間厚度21 mm，門靜脈系統未見明顯異常。
雖然該患者各項肝功能指標均正常，但考慮到患者年齡和肝臟惡性腫瘤家族史，不排除其正處於免疫活動期，需要抗病毒治療的可能性。基於上述原因，對患者行 肝活檢 （圖1）。
圖1 患者的病理活檢影像
應該如何診斷和治療？
病情分析：如何診斷？
2010年9月10日肝活檢結果顯示，肝細胞胞漿疏松，呈嗜酸性。小葉III區肝細胞輕度脂肪變性約占30%。小葉內可見少量斑狀壞死，中央靜脈輕度炎癥伴纖維化。門靜脈區輕度至中度增大，纖維組織明顯增生，淋巴細胞浸潤明顯，肝管輕度增生。免疫組化結果：CK19（+）、CMV（-）、EBV（-）、HBcAg（-）、HBsAg（-）、HCV（-）、Pre-S1（-）；特殊染色結果：Masson（+）、網狀纖維染色（+）、D-Pas（-）。 病理診斷 為CHB（G2S2）和肝脂肪變性（F1G1S1）（圖1）。
根據患者病史及相關檢查結果，排除自身免疫性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病。 最後 診斷為 ：HBeAg陽性CHB；非酒精性肝脂肪變性；腎結石。
經Peg-IFNα-2a治療後獲得臨床治愈
2010年9月10日，對患者予以Peg-IFNα-2a（180 μg，每周1次）抗病毒治療。定期監測HBV血清學指標、HBV DNA載量、生化指標及不良反應。 抗病毒治療第 4周，患者獲得完全病毒學應答 ，HBsAg 0.16 IU/ml，HBeAg 5.55 S/CO，HBV DNA<20 IU/ml。然而，ALT、AST和TBil分別升高至966.80 U/L、642.00 U/L和85.80 μmol/L。此外，患者出現乏力，尿黃，提示免疫系統過度清除病毒。停用IFN，立即予以恩替卡韋（0.5 mg，每天1次）鞏固抗病毒治療效果，同時予以甘草酸（200 mg，每天1次）保護肝臟，減輕黃疸。
治療第6周，獲得 HBeAg血清 學 轉化 （HBeAg 0.40 S/CO，HBeAb 0.03 S/CO），HBsAg 0.20 IU/ml，ALT 50.404 U/L，AST 34.10 U/L，TBil 39.60 μmol/L，再次予以Peg-IFNα-2a抗病毒治療。治療第8周，實作 HBsAg 清除 （HBsAg 0.03 IU/ml，HBsAb 2.78 mIU/ml）， 達到 CHB患者理想的抗病毒終點 。繼續鞏固治療，最終在第23周獲得 HBsAg血清 學 轉化 （HBsAg 0.01 IU/ml，HBsAb 53.90 mIU/ml）。鞏固治療24周後，HBsAg、HBeAg和HBV DNA持續呈陰性，HBsAb進一步升高至408.47 mIU/ml，停用Peg-IFNα-2a。
治療期間，患者乏力、脫發較輕微、甲狀腺功能保持正常，嗜中性球計數、血小板計數下降與幹擾素相關，密切監測，未做特殊處理。幹擾素治療初期患者肝功能指標明顯升高與幹擾素上調免疫功能、免疫清除有關，患者治療期間的血清學、病毒學和生化應答情況見表1和圖2。
表1 治療期間的血清學、病毒學和生化應答情況
圖2 治療期間HBsAg、HBsAb和ALT的變化
停止治療24周後隨訪，HBsAg和HBsAb分別為0.00 IU/ml和663.38 mIU/ml。停止治療48周後，HBsAg和HBsAb分別為0.00 IU/m和504.77 mIU/ml。停止治療96周後，HBsAg和HBsAb分別為0.02 IU/ml和215.30 mIU/ml。隨訪至今，患者仍維持臨床治愈狀態。
討論
本病例提示，ALT水平並不一定能反應肝臟炎癥和纖維化程度。如果僅根據ALT水平升高與否來判斷是否進行抗病毒治療，可能會導致部份ALT正常但存在顯著肝損傷的CHB患者錯過治療機會。因此， 對於 HBV DNA陽性、ALT正常的CHB患者，建議 根據 患者年齡、家族史、 HBsAg定量、HBV DNA 載量 、肝纖維化無創檢查或肝組織學 檢查結果 綜合評估 。當存在顯著肝臟炎癥、纖維化或其他相應的抗病毒指征時，應立即進行抗病毒治療，使ALT正常但存在顯著肝損傷的CHB患者得到及時診斷和治療，甚至獲得臨床治愈。
李明慧 教授
首都醫科大學附屬北京地壇醫院肝病二科負責人及副主任、主任醫師，教授，博士研究生導師
擔任中國女醫師學會公衛專委會副主任委員、中國毒理學會臨床毒理專業委員會常委，分子診斷學分會常務委員、中華醫學會肝病學分會肝病基礎醫學與實驗診斷協作組委員和教育部學位中心評審專家等
師從徐道振教授、謝堯教授，專業主攻方向為病毒性肝炎及其相關的發病機制、臨床診斷和治療
以第一作者或通訊作者發表SCI論文60余篇，核心期刊論文80余篇
國家重點研發專案、十一五、十三五重大專項子課題、市科委重大專項、正選行業專項、消化協同中心等十余項科研專案
所帶領團隊的「慢性乙型肝炎預防、診療創新技術的建立及推廣套用」 榮獲2021年度北京市科學技術進步獎二等獎、2022年首都醫科大學科學技術進步獎二等獎
參考文獻：Yan-Jie Lin, Xiao-Yue Bi, Liu Yang, Wen Deng, Ting-Ting Jiang, Ming-Hui Li, Yao Xie. CLINICAL CURE OF A CHRONIC HEPATITIS B PATIENT WITH NORMAL SERUM ALANINE AMINOTRANSFERASE TREATED WITH PEGYLATED INTERFERON ALFA-2A: A CASE REPORT. Gastroenterol Nurs. 2023 Mar-Apr 01;46(2):153-159. doi: 10.1097/SGA.0000000000000697.
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