研究概述：
由於能量消耗和能量消耗的不平衡，肥胖是包括骨關節炎(OA)在內的幾種肌肉骨骼疾病的重要危險因素。作者團隊先前的研究表明，在膝OA患者中，血清中特定的脂肪因子水平與骨重建和軟骨體積遺失的生物標誌物相關。此外，作者最先發現，與BMI定義為「健康體重」的個體相比，肥胖人群的代謝結果驅動了關節滑膜組織中促炎成纖維細胞亞群的富集。為了尋找OA關節組織中的肥胖相關基因，作者利用從GEO數據庫下載的人類和小鼠研究的6個公開的批次和單細胞轉錄組數據集，使用機器學習模型對保守基因表現譜數據集進行建模和統計測試，篩選出12個差異表達基因。通路富集分析提示這些基因參與脂肪酸的生物合成和延伸，以及脂質的轉運、氧化和分解代謝過程。qPCR驗證結果發現大多數基因在肥胖參與者的關節組織中表現出上調趨勢，其中IGFBP2，DOK6和CASP1被發現在肥胖人群的關節組織中與瘦人群體重的關節組織有顯著差異。
研究流程圖：
研究結果：
差異基因篩選：
作者使用兩個小鼠數據集來辨識受肥胖影響的差異表達。PCA分析顯示瘦小鼠和肥胖小鼠之間存在著明顯差異(圖2A和C)。與瘦小鼠肝組織相比，第一個數據集中的肥胖小鼠肝組織中共鑒定出12個差異表達基因，其中5個基因顯著上調，7個基因顯著下調(圖2B)。第二個數據集中確定了13,581個顯著差異表達的基因，其中5,996個基因下調，7,585個基因上調(圖2D)。 接著作者在三個人類數據集中進行相似的分析，分別鑒定出24、7127、416個差異基因。 接著，作者利用叠代t檢驗，對p < 0.01的基因估計曲線下面積(AUC)值。最終有12個基因被采用，其AUC為0.98。以上基因在其他人類數據集和小鼠數據集中也得到再次驗證。
單細胞RNA-seq數據與bulk RNA-seq數據的比較
在Wijesinghe等人之前發表的研究中，BMI為瘦或肥胖的OA患者的滑膜關節成纖維細胞scRNA-seq鑒定出8個滑膜成纖維細胞簇，每個簇由不同的特征基因組成。這8類細胞群有著不同的分布情況，其中肥胖BMI的個體表現出與已知驅動疾病發病機制的促炎成纖維細胞的富集。為此，作者利用已發表的單細胞成纖維細胞標簽基因，與上述轉錄組學中鑒定出的差異基因進行比較，發現了共有基因有12個（補充圖）。 對於每個數據集，作者根據差異表達和生物學意義選擇相關基因，使用PowerTools估計了未來研究和驗證所需的基因（圖3)。
臨床樣本驗證
從PowerTools分析和重疊分析結果中篩選出20個基因進行qPCR驗證。與瘦人群的組織相比，三個已經被鑒定的基因(CASP1, IGFBP2和DOK6)在肥胖滑膜組織中顯著上調 (圖4A, B, C)，其他基因在肥胖樣本中顯示出上調的趨勢。 總的來說，4個基因(SLC7A8, CDKN3, FABP3, PPIB)在肥胖樣本中下調，剩下的16個基因在肥胖樣本中上調(圖4D和補充圖)。
研究總結：
本質上，該文章還是雙疾病的非腫瘤研究，作者在幾個已發表的肥胖數據集中采用了差異分析和機器學習模型來辨識肥胖相關基因，這些基因在OA的關節組織中得到驗證。這些結果表明，肥胖相關基因在各種條件下都是保守的，並且可能是加速肥胖個體疾病的基礎。雖然在該模型中仍有待進一步驗證和其他機制的探索，但以這種方式辨識肥胖相關基因可以作為患者分層的參考依據，從而有可能在此類患者亞群中產生靶向治療幹預的潛力。
