乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是全球嚴重的公共衛生問題。2021年世界衛生組織報告，全球有2.96億慢性HBV感染者，每年新發HBV感染者約150例，死亡82萬例。因此，有效應對慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB) 所帶來的全球公共衛生威脅仍任重道遠。
在「2021年津冀魯豫肝病論壇」上，北京大學醫學部莊輝院士作了「乙型肝炎治愈我們還能做什麽？」學術報告，肝膽相照平台特邀首都醫科大學附屬北京佑安醫院湯珊博士將該報告的精華內容整理成文，以饗讀者。
1 概述：慢性乙型肝炎病毒感染的治愈
目前CHB患者接受抗病毒治療，一般有以下3種結局：
（1）80%患者達到病毒學抑制，但停藥後，病毒學反彈；
（2）18%-36%患者達到部份治愈，這是指經過核苷（酸）類似物治療後，即使停藥，HBV DNA也可持續檢測不到，丙胺酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）恢復正常，但HBsAg仍為陽性，肝組織中仍有cccDNA和整合的HBV DNA；
（3）小於11%病人獲得功能性治愈（臨床治愈），即停藥後HBsAg持續消失，血清中HBV DNA檢測不到，ALT正常，但肝組織中仍有cccDNA和整合的HBV DNA。
目前核苷（酸）類似物和/或幹擾素治療還不能達到徹底治愈，即清除cccDNA和整合的HBV DNA。因此， 目前CHB最理想的治療終點是功能性治愈（臨床治愈）。
2 慢性乙型肝炎患者的停藥
確證HBsAg消失（有或無抗-HBs血清學轉換）可以停藥，已成為共識。南韓對16家醫院276例經核苷（酸）類似物治療至少6個月，確證HBsAg消失，至少檢測2次，間隔≥6個月，其中131例為停藥組，145例為繼續治療組，隨訪26.9月，兩組HBsAg轉陽率、HBV DNA陽轉率和肝癌發生率無差異，說明CHB接受抗病毒治療後，確證HBsAg消失（有或無抗-HBs血清學轉換），可以停藥。
但是，對於核苷（酸）類似物長期治療無肝硬化的CHB患者獲得HBeAg的血清學轉換，HBV DNA持續檢測不到，ALT持續正常，但HBsAg陽性的患者能否停藥，尚有爭議。各國指南建議不完全一致：
（1）美國肝病學會2018年指南： HBeAg陽性無肝硬化成年CHB患者達到抗-HBe血清學轉換，鞏固治療一段時間，建議停用核苷（酸）類似物 (證據級別很低，有條件推薦)；對HBeAg陰性無肝硬化成年CHB停藥需認真考慮疾病預後的利弊。
（2）歐洲肝病學會2017年指南： HBeAg陽性無肝硬化患者達到穩定HBeAg血清學轉換和HBV DNA檢測不到，鞏固治療至少12個月，可停用核苷（酸）類似物治療，停藥後應確保密切監測（證據II-2，推薦強度2）；HBeAg陰性無肝硬化有選擇的患者，經核苷（酸）類似物治療≥3年長期治療，達到病毒學抑制，如能確保停藥後密切監測，可考慮停藥（證據II-2，推薦強度2）。
（3） 亞太肝病學會2015年指南： HBeAg陽性無肝硬化患者的最佳治療期限未知，但HBeAg血清學轉換後、HBV DNA用PCR法監測不到，ALT水平持續正常，治療至少1年（A1），最佳為3年，可停藥；HBeAg陰性無肝硬化患者達到HBV DNA檢測不到，連續檢測3次，每次間隔6月，確證檢測不到可停藥 (B1)
2021年亞太肝病學會發表CHB核苷（酸）類似物停藥指導，該指導在經核苷（酸）類似物治療後，HBV DNA檢測不到的CHB患者管理流程圖中提出，如果HBsAg＜100 IU/ml，在密切監測情況下，可考慮停藥。但目前國內外對此類患者能否停用核苷（酸）類似物仍有爭議。希臘研究報告，停藥時HBsAg＜100 IU/mlCHB患者，70%可持續HBsAg＜100 IU/ml。台灣研究表明，HBsAg＜100 IU/ml時停藥，僅50%患者可持續HBsAg＜100 IU/ml。
3 抗乙型肝炎病毒新藥研究現狀
CHB患者真正達到徹底治愈，需要新藥的研發，目前的抗病毒藥物還不能達到CHB徹底治愈。在研的抗HBV新藥主要有兩大類：
（1）針對HBV生命周期，包括阻止HBV進入肝細胞、直接靶向cccDNA、靶向病毒基因表現、衣殼組裝和HBsAg釋放等；
（2）針對宿主的免疫系統，包括宿主的固有免疫和適應力免疫等。
目前在研抗HBV新藥多處於I/II期或臨床前研究，僅一種進入III期；尚無一種新藥單藥治療可顯著提高臨床治愈率；需要聯合治療，什麽樣的聯合治療最好，尚待研究；即使是聯合治療，也需長期治療（1年以上）。激發宿主免疫藥物相對滯後，多處於I期或臨床前研究階段，療效待定。目前尚無類似丙型肝炎抗病毒藥物那樣可徹底治愈CHB的新藥。
4 目前慢性乙型肝炎治療的重點擴大治療
目前CHB治療的重點是擴大治療，減少肝病相關死亡。 2016年美國對369例HBsAg陽性患者平均隨訪7年，發現死亡者中，不符合指南治療標準的CHB患者的肝癌死亡占53%-80%；非肝癌死亡占30%-73%。2019年南韓對3624例未治療的慢性HBV感染者多中心佇列研究（中位數隨訪時間：4.6年），不符合治療標準的CHB患者的肝癌死亡占33.5%~64.0%。說明 現有國內外指南的治療標準過嚴，有相當數量的CHB患者因不符合標準而未能接受抗病毒治療，從而導致肝病相關死亡。因此，急需擴大CHB抗病毒治療。
擴大對CHB患者治療可以減少肝病相關死亡，有利於實作世界衛生組織提出的到2030年消除乙型肝炎目標。目前用於治療的抗HBV藥物耐受性好、使用簡便、強效、低耐藥、價格低，可及性高，可以有效抑制HBV復制，減輕肝損傷，逆轉肝纖維化，減少肝硬化發生，降低肝癌、肝移植和肝病死亡，減少傳染源，減少HBV傳播和乙肝岐視。如果延誤治療，則治療時間更長，效果更差，肝硬化、肝癌及並行癥更多，費用和病死率更高。
擴大對CHB患者治療包括以下4個方面：
（1） 降低啟動CHB治療的ALT閾值：將啟動治療的ALT閾值修訂為男30 U/L，女19 U/L，可增加約30.7%~50%患者治療；
（2）降低啟動CHB治療的HBV DNA域值，如ALT異常，排除其他原因，HBV DNA陽性即治療，可增加約34%CHB患者治療；
（3）治療不確定期CHB患者（在初治患者中，不確定期約占40%）；
（4）治療低病毒血癥CHB患者。
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