腸-腎軸與草酸鈣結石

胃腸道系統在特發性草酸鈣腎結石的病理生理學中至關重要。腸道黏膜吸收影響鈣和草酸鹽代謝，是高鈣尿癥和高草酸尿癥的主要驅動因素，也是結石形成者的重要尿代謝異常。腸道和腎臟間的串擾助長了結石的病理生理學。盡管腸道微生物群（如Oxalobacter formigenes）的草酸鹽降解能力被認為是結石風險的因素，但研究結果存在矛盾，使微生物群在結石發生中的作用尚不確定。

過去十年，組學技術極大提升了腸道微生物群落的研究水平。腎結石的腸腎軸概念已基於微生物群革命進行梳理。研究表明，鈣腎結石患者的糞便微生物群與無結石者不同，支持微生物群在腎結石病理生理學中的關鍵作用。但多數研究未將微生物群與腎結石的臨床方面整合，尤其是營養。營養失衡是腎結石的主要危險因素，而良好的飲食習慣是非藥物預防的支柱。盡管飲食習慣影響腸道微生物群，但如何整合到以腸腎軸為中心的微生物組研究中仍不確定。本綜述旨在從營養學角度總結腸道菌群與草酸鈣腎結石病的關系。

1980年首次從哺乳動物瘤胃中分離出甲氧桿菌，其獨特的草酸鹽降解能力使其成為已知最有效的草酸鹽降解生物系統。該能力得益於草酰輔酶A脫羧酶和甲酰輔酶A轉移酶的表達，能夠產生甲酸酯和CO2以釋放能量。隨後幾年，從包括人類在內的多種哺乳動物腸道中分離出該菌。研究表明，腸道內氧化桿菌的存在與草酸鹽吸收成反比關系。直到1990年代後期，基於PCR的草桿菌鑒定和定量方法的發展，才進一步探索其在人腎結石病中的作用。研究發現，在30%-70%的人類糞便樣本中存在草酸桿菌，其數量與膳食草酸鹽攝入量和草酸鹽吸收率顯著相關。草酸桿菌透過降解腸道內草酸鹽、減少黏膜吸收和促進內源性草酸鹽分泌來預防鈣腎結石。觀察性研究表明，結石患者或高風險人群的草酸桿菌定植率顯著降低。然而，關於定植狀態與草酸尿癥之間的關系仍存在爭議，可能受飲食草酸鹽攝入量的影響。最近研究發現，美國健康年輕人的草酸桿菌患病率低於其他人群，可能與飲食和生活方式有關。盡管小樣本幹預研究發現草酸桿菌或草酸鹽降解益生菌混合物對降低成石風險的效果矛盾，但仍需進一步研究確定其臨床意義。

迄今，7項研究利用下一代測序技術探討了鈣結石患者的糞便微生物群特征[44-50]，詳情總結於表3。此外，兩項研究對比了尿液與結石的微生物群組成[50,51]。

這些研究證實腸道菌群失調概念，即生理成分變化導致生物多樣性降低[44-50]。Suryavanshi等人發現，復發性高草酸尿癥結石患者相較於對照組，病原體和能降解草酸鹽的物種（如Oxalobacter）代表性增加[44]。這些菌群在細菌網絡中共同存在，表明結石患者與對照組的微生物群結構存在差異。值得註意的是，普雷沃氏菌屬、迪亞利斯特菌屬和糞桿菌屬在結石患者中減少，而擬桿菌屬比例過高[44]。

後來，兩項小型研究[45,46]及一項更大規模的病例對照研究均證實了腎結石與腸道菌群失調相關[47]。研究發現，結石形成者與對照組的腸道微生物群差異與身體成分、飲食、水合作用等因素無關，且部份共生關鍵分類群的代表性降低，如短鏈脂肪酸生產者Faecalibacterium prausnitzii[47]。另外，對照組的微生物群草酸鹽降解能力更高，部份細菌分類群的平均豐度與尿草酸鹽排泄負相關[47]，與Suryavanshi的研究結果一致[44]。

深入研究發現，在健康對照中，Oxalobacter的存在與具有草酸鹽降解能力的復雜細菌網絡相關，這些網絡在鈣結石形成者中較為少見。重要的是，不含有Oxalobacter的結石形成者中這些網絡也較少。因此，腸道微生物群的草酸鹽降解能力依賴於復雜的生態系，而不僅僅是依賴於Oxalobacter。這一概念已在移植了由Oxalobacter定植的人類糞便的小鼠中得到證實。

最近，Zampini等發現結石患者的尿液樣本呈現獨特的微生物群，該群與腸道微生物群關聯微弱，非尿路感染導致，且由低致病潛力菌群構成。與對照組比，結石患者尿液微生物群差異顯著，特別是乳酸菌減少。約20%結石患者的結石菌群可被下一代測序技術辨識，主要由葡萄球菌、腸桿菌、大腸桿菌和乳酸菌組成，與尿液微生物群不同，但這些潛在致病菌與明顯感染無關。

據推測，抗生素治療的增加可能與腎結石相關的腸道和泌尿微生物群失調有關。大型流行病學研究表明，終生接觸抗生素，尤其是年輕時的長期治療，增加了腎結石的風險。在特定研究中，某些抗生素與腎結石風險增加相關。然而，抗生素暴露只是影響腸道微生物群組成的眾多環境因素之一，飲食因素尤其復雜。盡管有限的研究比較了結石形成者和對照組的腸道微生物群，但結果表明飲食習慣的差異可能是腸道微生物群差異的原因之一。營養可能是影響腎結石疾病中「腸-腎軸」的主要力量，盡管尚缺乏直接研究。有證據表明，與腎結石相關的飲食改變可能影響微生物群組成。

3.2. 鹽和微生物群

高鹽攝入是鈣結石形成的主要營養失衡之一，可增加尿鈣排泄並減少結石抑制劑。限制鹽攝入與減少尿鈣排泄和預防結石復發相關。鹽具有抗菌特性，但其對腸道微生物群的影響最近才被研究。高鹽攝入與尿液中某些腸道微生物來源的代謝物水平降低有關。動物研究顯示，高鹽飲食導致腸道菌群失調，增加腸道通透性，並誘發高血壓和腎損傷。這種影響與乳酸菌減少和輔助性T細胞17的誘導有關。高鹽還與心血管疾病標誌物TMAO濃度升高和腸道形態改變相關。益生菌或益生元可減輕高鹽對小鼠的有害影響。高鹽對人類微生物群的影響研究顯示乳酸菌減少和其他菌群變化。這些結果支持腸道菌群參與鹽敏感性高血壓和心血管風險的假設。然而，鹽與腎結石患者腸道微生物群的關系尚未研究，但可能受膳食鹽攝入影響。

高蛋白攝入，特別是動物蛋白，被認為是鈣腎結石的重要風險因素。它可能增加腎酸負荷，減少結石抑制劑的排泄，導致腎結石發生率上升。補充胺基酸和蛋白質也增加尿鈣排泄，而限制蛋白質攝入有助於預防鈣石癥復發。一項隨機對照試驗顯示，均衡動物蛋白攝入相較於低鈣飲食在減少腎絞痛復發方面更有效。蛋白質攝入與腸道微生物群組成之間的關系復雜且矛盾，高蛋白飲食可能引發促炎性變化和致病菌增加，但也可能與某些積極變化有關。蛋白質攝入量與微生物群組成可能呈U形關系，同時其他常量營養素如脂質對微生物群組成的影響可能更顯著。高蛋白飲食可能與特定細菌代表性的增加或減少有關，但整體營養模式而非單一營養素攝入對微生物群的組成和代謝功能影響更大。堅持地中海式飲食與腸道微生物群組成的積極影響有關，而DASH型飲食的依從性降低與腎結石風險增加有關。因此，蛋白質攝入量與整體飲食模式共同影響鈣結石形成者的腸道微生物群組成。

3.4. 草酸鹽攝入量和微生物群

人草酸鹽代謝復雜，主要不依賴於膳食草酸鹽攝入量，而更受飲食中鈣/草酸比值影響。尿草酸鹽部份來自羥脯胺酸和抗壞血酸分解代謝，其膳食攝入量也影響尿草酸鹽排泄。高草酸尿癥是結石形成者常見的代謝異常，通常由腎小管草酸鹽分泌過多引起。高膳食草酸鹽攝入與腎結石風險輕度相關，但臨床意義重大。減少草酸鹽攝入僅適用於輕度患者，且可能適得其反增加結石風險。減少草酸鹽的間接膳食來源如動物蛋白或抗壞血酸，通常更有效於減少草酸鹽尿癥和預防結石。

雖然存在諸多臨床概念，但膳食草酸鹽攝入量對腸道微生物群組成具有顯著影響。過去5年，Miller等發現，食草動物Neotoma albigula的腸道微生物群具備高草酸鹽降解能力，且微生物生態系對草酸鹽攝入量增加呈現適應力變化。乳酸菌、腸球菌和梭狀芽孢桿菌等物種在其中起關鍵作用。草酸鹽攝入量的增加導致特定微生物分類群代表性上升，但某些分類群在人類結石形成者中顯著耗盡。攝入高草酸鹽食物（如堅果）與腸道菌群組成的特異性變化相關，這些變化通常對健康有益。雙歧桿菌和非致病性梭狀芽胞桿菌的影響尚不確定。

草酸鹽對微生物群修飾的作用尚不確定。堅果中的多酚化合物與微生物群相互作用，影響其組成。草酸鹽攝入對腸道微生物群的影響可能因個體微生物群代謝型而異。據報道，腸道微生物群缺乏草酸鹽降解能力可能導致攝入高草酸鹽食物者發生腎功能衰竭。因此，草酸鹽、腸道菌群與成巖風險間的相互作用復雜，需深入研究。

經常食用富含鈣的乳制品或非乳制品可預防鈣腎結石，但結石患者應避免使用鈣補充劑。限制膳食鈣攝入不如限鹽和蛋白質有效預防復發，但膳食鈣對結石形成的影響還受草酸鹽含量和攝入時間影響。結石患者腸道鈣吸收分數更高，因此應均衡膳食鈣攝入以防高鈣尿。目前對膳食鈣與腸道微生物群關系了解有限，但研究表明鈣補充劑可能與腸道微生物群有益影響有關，鈣攝入變化還可能影響肥胖發展。益生元調節微生物群可正向調節小鼠膳食鈣吸收，有望成為減輕腎結石患者高鈣尿負擔的策略。

高FAV攝入量可減少腎結石風險並降低尿液的成石潛力，是降低腎結石復發的非藥物處方之一。良好的FAV攝入能增加尿量，排泄成石抑制劑，降低腎酸負荷。豆類攝入可防結石，但其草酸鹽含量中高，可能導致成石風險增加。

纖維是植物中特有的不可消化碳水化合物，是FAV與微生物群互動關鍵。多種微生物可代謝這些化合物，作為合成短鏈脂肪酸（SCFA）的主要受質。研究顯示，高纖維攝入可調節腸道微生物群，增加短鏈脂肪酸產生菌及健康促進菌的比例，減少致病菌。這種差異在地中海飲食與西式飲食的比較中也有體現。

增加可溶性纖維可增強腸道微生物群多樣性及穩定性，提升雙歧桿菌比例，降低Oxalobacteraceae水平。與可溶性纖維相比，不溶性纖維對腸道菌群影響較少知。不同纖維類別的攝入可選擇性促進不同微生物群落生長。比較歐洲與布基納法索兒童飲食習慣和微生物群，發現高不溶性纖維攝入與特定分類群的擴張相關，這些分類群含有水解基因，而歐洲兒童則無。因此，食物中不溶性與可溶性纖維比例也影響微生物群。

在肥胖受試者中，增加FAV攝入量與體重增長減少、身體成分改善及尿代謝特征變化相關，這些生理變化由腸道微生物群介導。高FAV攝入與植物類黃酮的微生物代謝有關，產生代謝調節劑化合物，其中馬尿酸尿排泄可作為FAV攝入標誌物，對腎結石患者具有監測飲食建議依從性的潛在效用。膳食果汁補充可能積極調節腎結石形成，與腸道微生物群生物多樣性增加及健康菌群代表性增強有關。果汁攝入提升糞便和尿液中微生物代謝物水平，顯示良好代謝活性。

豆科植物攝入有益微生物群組成，增加雙歧桿菌和乳酸桿菌比例，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例。此觀點在人類和動物研究中得到支持，但作用可能與纖維無關，而是由豆類中的異黃酮化合物介導。盡管未專門針對腎結石，現有文獻支持增加FAV或果汁攝入可能對腎結石風險有益，部份原因是腸道微生物群組成和代謝功能的變化。

水合不良是腎結石病的主要風險因素，日飲水量>2L對預防復發至關重要。水的攝入與腎結石形成機制密切相關，受物理化學因素和腎臟生理學影響。新研究發現，水合作用及飲用水類別還會影響腸道微生物群，進而透過腸腎軸影響結石形成。飲用水的pH值能影響小鼠的微生物群組成，不同pH值促進不同微生物族群生長。小鼠飲用酸化水能引發腸道微生物群深層變化，類似變化在人類微生物群中也有體現。因此，研究微生物組時應考慮飲用水pH值作為協變量。人體研究也支持了這些發現，堿性水飲用與腸道微生物群特定變化相關。但現有研究未充分考慮飲用水的礦物質成分和飲食對微生物群的影響，因此結論需謹慎解釋，未來需進一步探究飲用水組成與腸道微生物群的關系。

結論與觀點

一些研究支持這樣的假設，即腸道微生物群組成能夠影響結石作用，而不僅僅是單純地存在或不存在 Oxalobacter formigenes 。同時，與鈣腎結石風險增加相關的所有主要營養失衡都與腸道微生物群組成的特定改變有關（表4).盡管這些變化與腎結石病理生理學的相關性尚不清楚，但由於沒有研究從營養學的角度全面評估腸腎軸，它們允許假設微生物群在營養和腎功能之間的十字路口充當代謝調節劑，影響成石風險（圖1).

圖1表示營養在腎結石中腸腎軸中的可能作用。

CaOx = 草酸鈣;AcUr = 尿酸;SCFAs = 短鏈脂肪酸;FAV = 水果和蔬菜。

未來對腎結石腸腎軸的研究不應再局限於描述糞便微生物群組成和與健康對照的比較，還應嵌入徹底的營養調查和營養物質與微生物群之間相互作用的功能方面。旨在操縱微生物群組成和功能的營養幹預是調節成石風險和確定預防腎結石復發的新策略的一個有前途的領域。此外，尿液和結石微生物群的作用（圖1）是另一個有爭議的點，應該在未來進行調查，以確定它是否積極參與腎結石的形成，並代表了新治療策略的另一個可能靶點。