阿片類鎮痛藥物是目前治療中度至重度疼痛最有效的選擇之一。據統計，全球有近 20%-40% 的成年人正遭受癌痛、腰背疼痛和肌肉纖維疼痛等慢性疼痛的困擾。阿片類鎮痛藥的藥物靶點是阿片受體，包含 μ、κ、δ 阿片受體和痛敏素受體 (NOPR )。目前，已上市的阿片類鎮痛藥多數為 μ 型阿片受體（μOR）的激動劑。然而，這類藥物在發揮強效鎮痛作用的同時，也伴隨著呼吸抑制和成癮等嚴重副作用，極大地限制了其臨床套用。每年，阿片類藥物濫用造成超 10 萬人死亡，其中芬太尼及其衍生物是 "阿片危機" 的主要誘因。因此，開發高效低毒的新型阿片鎮痛藥迫在眉睫。
上海交通大學基礎醫學院研究員莊友文致力於對阿片受體的活性和訊號傳導調控分子機制展開深入研究，並取得重要進展。他的研究不僅深化了對阿片受體生物學和藥理特性的認知，更為新一代阿片藥物的開發指明了方向。
憑借著 從多個層面闡明了阿片類藥物與受體的作用機制，為設計更加安全的新型阿片類鎮痛藥提供了精確樣版和創新途徑，助力應對全球蔓延的「阿片危機」 ，莊友文成為 2023 年度【麻省理工科技評論】「35 歲以下科技創新 35 人」 中國入選者之一。
半路轉戰 GPCR，已發表多篇頂刊
2018 年 1 月，美國科學院院士、著名結構生物學家 Eva Nogales 教授團隊在 Science 上發表了一項重要研究成果。他們利用冷凍電子顯微鏡技術解析了重要抗癌藥物靶點——多疏組織蛋白抑制復合體 2（PRC2）全酶的分子結構。這一研究恰好是莊友文的博士課題。彼時，距離他博士畢業只剩一年。面對這一挑戰，莊友文經歷了一段時間的迷茫和仿徨，在導師徐華強教授的鼓勵和指導下，他果斷轉向了 G 蛋白偶聯受體（GPCR）研究領域。
GPCR 在細胞訊息傳遞中扮演著關鍵角色，是目前最大的藥物靶標膜蛋白家族。截至目前，已有近 130 多種 GPCR 靶點用於臨床藥物開發，約 34% 的上市藥物以 GPCR 為靶點。深入了解 GPCR 的活性和訊號傳導機制，特別是在原子尺度上揭示其分子機制並開展藥理研究，對 GPCR 靶向藥物的設計和開發具有重大意義。
莊友文隨後申請獲得中國科學院資助前往美國著名的 Van Andel 研究所進行博士研究生國際聯合培養，並先後承擔了兩項課題研究，分別是 N- 甲酰多肽受體 2（FPR2）和大麻素受體 2（CB2）與其訊號蛋白復合體的結構和功能研究。在美國的留學經歷不僅拓寬了莊友文的學術視野、提升了研究能力，還讓他取得了驕人的科研成績。相關成果分別發表在 Nature Communications 和 Cell 期刊上。
博士畢業後，莊友文選擇留在上海藥物研究所工作，開始專註於研究神經遞質 GPCR 受體，如阿片受體、多巴胺受體和大麻素受體等。"回想起來，博士期間遇到的曲折實際上成為了我科研道路的轉折點。正是對科研的興趣和執著，以及導師的鼓勵，成為了我不斷前行的最大動力。"莊友文感慨道。
近年來，莊友文在研究中陸續取得了系列突破性進展。他的研究不僅回答了多個領域內長期未解決的科學問題，還為靶向神經系統疾病新藥創制提供了新方向和指導。這些成果也獲得了領域高度認可和評價，相繼發表在 Cell 和 Cell Research 等頂級期刊上，並入選 Cell 封面和 Cell 年度最佳論文等。
「目前，我正在全力用這些成果指導設計和開發靶向神經系統疾病的新型高效低毒治療藥物，實作產業轉化。我們已與國內外多家實驗室合作，探索大規模分子虛擬庫篩選、智能藥物設計等新興技術，開展藥物分子理性設計和發現。」莊友文透露。
著眼新型阿片類藥物開發，應對阿片危機
莊友文的研究目標之一是開發具有高效鎮痛作用且副作用小的新型阿片類藥物。
阿片受體屬於 G 蛋白偶聯受體（GPCR）家族，其啟用後的訊號可透過 G 蛋白或 β-arrestin 通路傳導。長期以來，研究者認為 G 蛋白通路主要介導鎮痛作用，而 β-arrestin 通路則與胃腸功能紊亂、呼吸抑制和耐受等副作用有關，提出開發 G 蛋白訊號偏向性藥物成為新型阿片類藥物研發的策略，盡管近年來部份研究結果與此觀點不符。在這一理念指導下，2020 年美國 FDA 批準了首個基於 G 蛋白偏向性設計的 μ 阿片受體（μOR）鎮痛藥 Oliceridine（TRV130）用於中重度疼痛治療。該藥物展現出比嗎啡更低的毒副作用，但仍需 「黑框警告」 提示其潛在風險。
然而，由於對 μOR 的 G 蛋白偏好性分子機制認識不足，近 20 多年來， μOR 的 G 蛋白偏向性激動劑主要透過大規模高通量盲篩獲得，極大地阻礙了新型靶向 μOR 的 G 蛋白偏向性鎮痛藥物的合理設計和發現。
2022 年 11 月，莊友文作為第一作者兼共同通訊作者在 Cell 上發表了突破性研究，率先揭示了 μOR 與臨床常用阿片類藥物嗎啡、芬太尼的作用機制以及藥物分子介導 μOR 產生訊號偏向傳導的重要調控機理。這項研究在澄清了領域內對芬太尼結合模式的混亂認識的同時，也為設計新型低毒阿片類鎮痛藥物提供了理論基礎。
基於結構生物學、藥理學和計算生物學數據提供的見解，莊友文及其合作團隊對芬太尼進行了精準改造，合成了具有 G 蛋白通路偏好性的 FBD1 和 FBD3 兩個衍生物，進一步驗證了偏好性關鍵位點的概念。
緊接著，在 2023 年 1 月，莊友文與合作者再次在 Cell 上發表「姊妹篇」研究論文，系統發掘了內源性內啡肽系統和阿片受體的作用模式，闡述了其中的選擇性和保守性機制，解開了人體自身所含鎮痛秘方的效應開關，將有效促進多肽類新型鎮痛藥物的開發。
展望未來，莊友文計劃以阿片受體為主要研究物件之一，深入研究其訊號調節機制以及阿片類鎮痛藥藥理機制。他將綜合運用多學科交叉方法，探究阿片受體的訊號偏好性傳導、變構調節和寡聚體形成等過程的分子機理。同時，他將與神經生物學家合作，探索阿片類藥物產生呼吸抑制、成癮和便秘等毒副作用的神經環路機制，結合藥物分子設計，致力於開發新型高效低毒的阿片類鎮痛藥。
除阿片受體外，莊友文還致力於多巴胺受體系統的研究。多巴胺受體是治療帕金森病和精神分裂癥等神經精神疾病的重要靶點。他與合作者已闡明了代表性多巴胺受體 D1R 和 D2R 的配體選擇性和 G 蛋白選擇性分子基礎，並行現了 D1R 的變構調節位點。這些發現為設計靶向多巴胺受體的新型藥物提供了重要參考。
莊友文表示："我希望透過持續深入探索神經遞質 GPCR 訊號傳導的調控機制和相關神經精神類疾病治療藥物藥理的奧秘，為治療帕金森病、抑郁癥、慢性疼痛等神經系統疾病開發全新安全高效的創新藥物，讓更多患者重拾健康與幸福。"
