01月06日的【熱心腸日報】，我們解讀了 10 篇文獻，關註：益生菌，功能性消化不良，特應性皮炎，骨骼，耐藥菌，質體，方法學，生信工具。
國內團隊Nature子刊：動物雙歧桿菌乳亞種BL-99可改善功能性消化不良
Nature Communications——[16.6]
① 200例功能性消化不良（FD）患者隨機均分4組，分別進行8周的安慰劑、藥物（陽性對照）、動物雙歧桿菌乳亞種BL-99低劑量（1×10^10CFU/天）和高劑量（5×10^10CFU/天）幹預，藥物組非盲，其余組雙盲；② 4組基於FD評分的臨床應答率為：58%、70%、74%、90%，BL-99高劑量組顯著優於其他3組；③ 該效果持續至治療結束後2周，但在8周時消失；④ BL-99使產短鏈脂肪酸（SCFA）菌增加，糞便和血清SCFA升高，血清胃泌素升高；⑤ SCFA可升高大鼠血清胃泌素。
【主編評語】
當前治療功能性消化不良（FD）的方法效果有限且不持久，益生菌在FD治療方面具有潛力。Nature Communications近期發表了中國農業大學任發政院士和王然、首都醫科大學劉心娟、內蒙古乳業技術研究院有限責任公司洪維鍊與團隊開展的一項臨床試驗，表明動物雙歧桿菌乳亞種BL-99有潛力成為FD的治療選擇。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99 in the treatment of functional dyspepsia: a randomized placebo-controlled clinical trial
2024-01-03, doi: 10.1038/s41467-023-44292-x
國內團隊Cell子刊：AIT治療特應性皮炎，腸菌或有關鍵作用
Cell Reports Medicine——[14.3]
① 透過分析46名接受塵蟎過敏原特異性免疫治療（AIT）前後的特應性皮炎（AD）患者，AIT治療可改善患者皮損、瘙癢和睡眠情況；② AIT治療後患者口腔和腸群結構和功能發生改變，移植療效好的AD患者糞菌可緩解受體小鼠皮膚炎癥，T細胞比例增加；③ 腸道內泡囊短波單胞菌與病情嚴重程度有關，口腔內泡囊短波單胞菌可在患者腸內定植；④ AD模型小鼠中，泡囊短波單胞菌可加重AD樣皮炎，促進Treg/Tp7平衡向Tp7極化傾斜，降低特異性免疫治療AD效果。
【主編評語】
特應性皮炎（AD）是常見的慢性炎癥性皮膚病，發病率高，不能根治。過敏原特異性免疫治療（AIT）是唯一能改變過敏性疾病行程的治療方法，在AD治療中已顯示出良好的效果，但個體間差異較大，其具體影響因素及機制尚不清楚。近日，中國醫學科學院皮膚病醫院姚煦、復旦大學附屬華山醫院李巍、美國約翰霍普金斯大學冷曉及團隊在Cell Reports Medicine發表最新研究，從群落和個體微生物層面揭示了接受AIT的AD患者口腔菌群和腸道菌群發生顯著改變，並鑒定出一種細菌，泡囊短波單胞菌與AD病情加重有關，其腸道定植可促進皮膚炎癥並影響AlT的療效，值得關註。（@九卿臣）
【原文資訊】
Attenuation of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis by ectopic colonization of Brevundimonas vesicularis in the intestine
2023-12-19, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101340
國內團隊：長雙歧桿菌嬰兒亞種CCFM1269或可促進骨形成
Gut Microbes——[12.2]
① 長雙歧桿菌嬰兒亞種CCFM1269增加小鼠脛骨長度和鈣結節數量，調節血清中的成骨因子，增加血清中OPG，OT/BGP，PINP水平，降低CTX-1水平；② CCFM1269的補充會對不同年齡的小鼠腸道微生物群和糞便代謝物的組成產生影響，主要影響了小鼠色胺酸等方面的代謝；③ CCFM1269調節血清生長因子，影響了血清中GH，IGF-1，IGFBP3，1,25(OH)2D3的水平；④ CCFM1269透過GH/IGF-1軸刺激小鼠PI3K/AKT通路中基因和蛋白的表達，調節生長期間的骨代謝。
【主編評語】
長雙歧桿菌嬰兒亞種是母乳餵養嬰兒中最主要的一種菌株。江南大學楊波、國家食品安全風險評估中心梁棟與團隊在Gut Microbes發表研究，主要探究了來自母乳中的長雙歧桿菌嬰兒亞種CCFM1269對生長期BALB/c 小鼠骨形成的影響。研究結果顯示，CCFM1269透過調節腸道菌群和代謝物促進生長期小鼠骨形成，進一步分子結果顯示，PI3K/AKT通路和GH/IGF軸是其中發揮作用的主要機制。（@Bingbing）
【原文資訊】
Human breastmilk-derived Bifidobacterium longum subsp. infantis CCFM1269 regulates bone formation by the GH/IGF axis through PI3K/AKT pathway
2023-12-20, doi: 10.1080/19490976.2023.2290344
攜帶耐藥菌與特定腸菌有關？
EBioMedicine——[11.1]
① 納入519名退伍軍人及家人對大腸桿菌ST131型進行糞便拭子監測，透過測序辨識腸道菌群及ST131和ST131-p0R攜帶狀態相關的物種；② 在519名參與者中，78人攜帶ST131其中49人攜帶ST131-p0R；③ 在基線時，p0R陽性參與者的放線菌門比例豐度高於ST131陰性，相比ST131陰性，p0R陽性參與者柯林斯氏菌屬豐度較高，另枝菌屬較低；④ 柯林斯氏菌屬豐度與ST131-p0R攜帶狀態正相關，即使存在家庭暴露，另枝菌屬也與ST131-p0R遺失和持續缺失相對應。
【主編評語】
大腸桿菌序列131型（ST131），特別是其氟喹諾酮耐藥p0R前進演化枝（ST131-p0R），是一種全球多重耐藥病原體。 腸道微生物組在ST131 p0R腸道運輸中的作用尚不清楚。近日，喬治華盛頓大學研究人員在EBioMedicine發表最新研究，納入519名退伍軍人及家人，探究其腸道中與ST131和ST131-p0R攜帶狀態相關的物種。辨識到特異性糞便細菌豐度與ST131-p0R攜帶、持續和遺失相關，表明其有潛力成為基於微生物組的策略的靶標，以減少ST131-p0R的攜帶，值得關註。（@九卿臣）
【原文資訊】
Gut microbiome predictors of Escherichia coli sequence type 131 colonization and loss
2023-12-13, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104909
Nature子刊：質體編碼防禦蛋白，抵抗毒素
Nature Microbiology——[28.3]
① 攜帶1,3-丙二醇去氫酶（1,3-PD）的腸球菌質體在瘤胃和人類腸道菌群中廣泛存在；② 質體的生化特性或對羅伊氏素具有防禦功能，羅伊氏素是一種由各種腸道微生物產生的毒素，如羅伊氏粘液乳桿菌；③ 羅伊氏素在瘤胃生態系中普遍存在，並對微生物群落結構產生影響；④ 腸球菌菌株中分離出1,3-PD質體，並在體外驗證其與羅伊氏粘液乳桿菌的相互作用；⑤ 透過賦予對羅伊氏素的抗性，質體可介導防禦菌和攻擊菌之間的代謝交換，從而產生互惠互利。
【主編評語】
腸道環境有非常密集的微生物生態系，其中質體廣泛分布。質體促進了微生物之間遺傳物質的交換，同時使各種輔助功能得以轉移。然而，它們對微生物群落組成和功能的確切影響，尚不清楚。Nature Microbiology近期發表的文章，發現質體編碼的防禦蛋白可對腸道微生物產生的毒素——羅伊氏素具有抵抗功能，從而對群落結構產生影響，同時還能介導攻擊菌和防禦菌之間的代謝交換，互惠互利。（@章台柳）
【原文資訊】
Plasmid-encoded toxin defence mediates mutualistic microbial interactions
2023-12-27, doi: 10.1038/s41564-023-01521-9
基於分子條形碼的新方法可助力辨識腸道菌株變異
Microbiome——[15.5]
① 使用Tn7轉座子系統透過位點特異性插入基因組條形碼和康黴素抗性盒對黏附侵襲性大腸桿菌（AIEC）和非AIEC進行標記；② AIEC和非AIEC菌株可在WT和IL10−/−小鼠腸粘膜定植，並在IL10−/−炎癥易感小鼠中顯著定植和擴張，誘導菌群組成失調；③ E. coli在體內定植模式受其群體間和/或與其他菌群成員間互作影響，體外AIEC定義不能完全預測體內定植潛力；④ AIEC與非AIEC定植特性與代謝優勢相關（如鐵獲取和碳水化合物消耗），以促進粘膜定植。
【主編評語】
炎癥性腸病患者會經歷反復發作的腸道炎癥，黏附侵襲性大腸桿菌（AIEC）的粘膜定植被認為會使腸道炎癥永久化。然而，目前尚不清楚AIEC體外定義是否完全可預測體內粘膜定植。近日，北卡羅來納大學教堂山分校研究人員在Microbiome發表最新研究，開發出一種新的分子條形碼方法來區分腸道中菌株變異，並將這種方法整合到結腸炎小鼠模型中探索不同患者來源的大腸桿菌分離株的粘膜定植，發現體內粘膜定殖菌，不一定是AIEC，會透過與宿主和相關微生物的串擾作為主要的生態失調驅動因素，值得關註。（@九卿臣）
【原文資訊】
A consortia of clinical E. coli strains with distinct in vitro adherent/invasive properties establish their own co-colonization niche and shape the intestinal microbiota in inflammation-susceptible mice
2023-12-20, doi: 10.1186/s40168-023-01710-y
Nature子刊：使用geNomad辨識可移動遺傳元件
Nature Biotechnology——[46.9]
① geNomad結合了基因內容資訊和深度神經網絡來辨識質體和病毒的序列；② geNomad 使用了一個包含超過20萬個標記蛋白質檔的數據集，以提供功能基因註釋和病毒基因組的分類歸屬；③ geNomad 還使用條件隨機場模型，高精度地檢測整合到宿主基因組中的噬菌體；④ 基準測試中，geNomad 在多樣化的質體和病毒分類效能方面表現出色（馬修斯相關系數分別為77.8%和95.3%），顯著優於其他工具。
【主編評語】
辨識和描述測序數據中的可移動遺傳元件對於理解它們的多樣性、生態學、生物技術套用和對公共衛生的影響至關重要。本研究介紹了一種名為 geNomad 的分類和註釋框架，geNomad 是一個從核苷酸序列中辨識病毒和質體基因組的工具，它提供了最先進的分類效能，並可用於快速從基因組、宏基因組或宏轉錄組中找到可移動遺傳元件。geNomad 的處理速度顯著快於類似工具，可用於處理大型數據集。geNomad 可在 https://portal.nersc.gov/genomad 獲取。（@劉永鑫-農科院-宏基因組）
【原文資訊】
Identification of mobile genetic elements with geNomad
2023-09-21, doi: 10.1038/s41587-023-01953-y
Nature子刊：機器學習如何點亮微生物暗物質蛋白（評論）
Nature Reviews Microbiology——[88.1]
① 本文重點介紹了最近發表的機器學習用於發掘微生物蛋白質中功能性「暗物質」的研究；② 大語言模型ESMFold從宏基因組中預測了6.17億個蛋白結構，36%高度置信；③ 基於AlphaFold開發的Foldseek聚類，比對鑒定出70萬個未知蛋白簇；④ 基於UniProt設定了蛋白結構參考集，透過序列相似性發現新的細菌毒素-抗毒素系統蛋白家族，並經實驗驗證；⑤ 宏基因組/轉錄組的80億序列去除參考基因組序列或Pfam相似序列後，基於圖方法預測獲得10萬個新蛋白家族。
【主編評語】
這是發表於Nature Reviews Microbiology上的Genome Watch評論文章，作者總結介紹了2023年發表於Nature和Science期刊上的四項使用機器學習揭示微生物蛋白質暗物質的研究工作。大語言模型ESMFold從歐洲MGnify宏基因組數據庫中預測出6.17億個蛋白結構（其中36%高度置信），但產出數據集過大無法整體進行下遊分析，後續三份工作則基於序列/結構相似性，分別從AlphaFold數據庫或宏基因組/宏轉錄組數據庫中預測比對了新的蛋白結構，值得註意的是，基於UniProt設定參考蛋白結構數據集發掘出的新細菌毒素-抗毒素系統蛋白家族，經實驗驗證了TumE/A毒素-抗毒素蛋白功能。（@Johnson）
【原文資訊】
Machine learning sheds light on microbial dark proteins
2023-12-06, doi: 10.1038/s41579-023-01002-0
Nature子刊：構建出遠超AlphaFold2精度的蛋白質互作結構
Nature Methods——[48]
① 開發出DeepMSA2，利用遞推動態規劃和隱馬爾科夫模型演算法，從海量宏基因組序列庫中提取高質素多序列比對數據，並利用新開發的DMFold軟件構造蛋白質復合物的三維結構；② 在特別困難的蛋白上，DMFold的精度要顯著地優於AlphaFold2，並能成功預測人類蛋白質組中1934個人類蛋白的結構；③ 相比AlphaFold2，DMFold能提升蛋白質-蛋白質復合物結構預測精度；④ DeepMSA2-Multimer對蛋白質復合體結的平均樣版建模分數顯著高於AlphaFold2-Multimer。
【主編評語】
蛋白質結構預測一直是生物資訊學領域的重要研究課題。近日，新加坡國立大學和美國密芝根大學研究人員在Nature Methods發表最新研究，開發出兩款基於AI的蛋白質互作結構預測軟件，DeepMSA2透過利用遞推動態規劃和隱馬爾科夫模型演算法，可從海量宏基因組序列庫中快速提取高質素的MSA數據；而DMFold演算法可高效構建蛋白質復合物的三維結構，其精度遠超AlphaFold2，值得關註。（@九卿臣）
【原文資訊】
Improving deep learning protein monomer and complex structure prediction using DeepMSA2 with huge metagenomics data
2024-01-02, doi: 10.1038/s41592-023-02130-4
iMeta：破譯蛋白質轉譯速率與結構特征關聯模式的分析流程-VeloPro
iMeta——[N/A]
① 開發了VeloPro，這是一個整合公開可用的核糖體測序數據和AlphaFold預測的三維蛋白質結構資訊的分析流程，用於研究12個不同分類群的生物體中轉譯速率與蛋白質結構特征之間的關聯模式；② 作者發現在酵母中先前報道的轉譯速率與帶正電胺基酸的關聯方式不適用於原核生物；③ VeloPro透過關聯分析闡明了轉譯速率和蛋白質結構特征之間的關聯模式在各種生物體是不同的，部份反映了它們的生物學分類關系，為精準RNA的設計及最佳化提供了新的思路。
【主編評語】
本研究開發了一種整合Ribo-seq（核糖體測序）和AlphaFold的分析流程，揭示了轉譯速率與蛋白質結構特征之間的關聯模式，該研究為理解跨分類群的共轉譯折疊中的轉譯動態提供了新的見解，該研究還可以在RNA設計中發揮作用，以微調共同轉譯折疊，從而提高在不同寄主生物體中的重組織蛋白表達。（@劉永鑫-農科院-宏基因組）
【原文資訊】
VeloPro: A pipeline integrating Ribo-seq and AlphaFold deciphers association patterns between translation velocity and protein structure features
2023-11-19, doi: 10.1002/imt2.148
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，九卿臣，Jadon，Sunflower，章台柳，鹿刺刺，劉永鑫-農科院-宏基因組，Zzz
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