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人類的壽命越來越長了。老不可怕，老帶來的身體機能下降才是要命的。比如說衰老導致的免疫力下降，會增加老年人罹患多種疾病的風險。
如何讓免疫系統重回年輕？本周【自然】雜誌發表了史丹福大學免疫學大牛Irv Weissman團隊的新論文， 研究者們發現，隨著衰老，負責免疫細胞更新的造血幹細胞會逐漸走上「歪路」，破壞不同免疫細胞再生的平衡，導致小鼠免疫力降低、更易受病毒感染。
而使用特定單抗清除這些跑偏的造血幹細胞，可以有效恢復免疫細胞平衡，提升免疫力，降低體內的炎癥水平。
Make 免疫系統 great again！
論文題圖
Irv Weissman真是一位我們很熟悉的免疫學牛人了，他老人家是美國三院院士，牛叉頭銜數不勝數，之前我們也介紹過他帶領團隊發現「別吃我」訊號CD47等的故事。
深耕免疫學領域，幾十年來，造血幹細胞如何更新一直是他們很關註的課題。2005年，Weissman和同事們在PNAS發表了一篇論文，發現隨著小鼠年齡的增長，造血幹細胞的構成會發生顯著的變化。
在年輕小鼠中，造血幹細胞分化的免疫細胞會分為淋系細胞和髓系細胞兩個大類，它們分別參與適應力免疫和先天免疫，各自負責特定病原體和對感染的免疫反應。
研究者將此時能很好地平衡淋系細胞和髓系細胞分化的造血幹細胞稱為bal-HSC。
但是在衰老小鼠中，這個平衡卻被打破了。
隨著年齡的增長，小鼠造血幹細胞的分化會逐漸偏向髓系細胞，這減少了淋系細胞的生成，並導致了適應力免疫力的降低、炎癥以及增加了髓系相關疾病的風險。研究者稱這種跑偏的造血幹細胞為my-HSC。
在老年人中，也存在bal-HSC向my-HSC轉變的現象。研究者認為，這就是老年人免疫力降低、許多年齡相關疾病發生的原因。
那麽，如果我們將走了歪路的my-HSC趕出門外，是否就能夠讓免疫系統重回正軌呢？
用單抗清除my-HSC，或特許以讓免疫系統重回正軌
為了精準清除my-HSC，首先要找到my-HSC。
研究者分析了造血幹細胞的各種細胞表面抗原，尋找在衰老動物轉錄數據中富集且功能偏向髓系的特異性基因，確定了CD150、NEO1、CD62p作為my-HSC的候選靶標。
為了增強單抗的「殺傷力」，研究者在針對三個靶標的單抗外，還聯合了抗CD47單抗和抗KIT單抗。好訊息是，三個三聯方案的清除效果都不錯， 治療約1周後能夠顯著提升bal-HSC的絕對頻率。
三個治療方案都能將bal-HSC的絕對頻率提升至94%以上
研究者檢查了衰老小鼠（18-24個月）治療後造血幹細胞下遊祖細胞的比例，發現二者重回平衡。
更好的訊息是抗體治療的效果十分持久，在治療後8-16周，還能看到淋系祖細胞的頻率增加。
具體分析免疫細胞亞群也可以發現， 耗竭my-HSC能夠顯著增加衰老小鼠的幼稚T細胞和成熟B細胞 ，具有衰老表型的CD4 + T細胞和B細胞顯著減少了。
衰老還會增加迴圈中的促炎介質。研究者分析了衰老小鼠血漿中的蛋白質， 發現耗竭my-HSC後，IL-1β、CXCL2、IL-23等促炎細胞因子顯著降低 。
以上數據可以說明，耗竭my-HSC能夠顯著恢復小鼠的免疫細胞組成、降低炎癥水平。
衰老小鼠治療後炎癥水平顯著改善
這是否意味著免疫功能的回升呢？
研究者測試了小鼠對Friend逆轉錄病毒（FV）感染及疫苗的反應。可以預見，
衰老小鼠應對感染表現比年輕小鼠差很多，脾臟中感染中心的中位數為400萬個，是年輕小鼠的500倍以上，而接種疫苗對控制感染也起效甚微。
但如果提前接受抗體治療耗竭my-HSC，就能顯著改善感染後的脾臟腫大、減少感染中心數量，接種疫苗後病毒特異性CD8 + T細胞水平也顯著提升。
耗竭my-HSC能顯著提升衰老小鼠的免疫力
最後，研究者對比了人類造血幹細胞的細胞表面抗原表達，確認幾種標誌物在人類中的同源物同樣可以用於標記my-HSC。
不過Weissman表示，即使研究順利資金充裕，他們也還需要三到五年才能開始在人體中的測試。那咱們三年後再見吧！
參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07238-x
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00871-6
[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00680-x
本文作者丨代絲雨
