新的研究確定了一些基因，這些基因可以幫助解釋為什麽肺癌發病率隨著年齡的增長而上升，但在75歲之後下降。
腫瘤（人工著色）填充人肺的肺泡。一些證據表明，這些癌癥的風險隨著年齡的增長而降低。圖片來源：Moredun Animal Health Ltd/Science Photo Library
根據兩項針對小鼠的研究，成為八旬老人可能會帶來意想不到的好處：降低患肺癌的風險1,2.
這些結果以預印本的形式釋出在bioRxiv伺服器上，突出了可能導致風險下降的特定基因，並揭示了它們與鐵代謝之間的驚人聯系。這些研究尚未經過同行評審。
這些發現似乎有悖常理：癌癥是一種與衰老有關的疾病，許多癌癥診斷的可能性在一個人60多歲或70多歲時達到頂峰。但在那之後，許多癌癥的發病率神秘地下降了。
「這是我們幾十年來的觀察結果，」在佛羅裏達州坦帕市的H. Lee Moffitt癌癥中心和研究所研究衰老和癌癥的Ana Gomes說，她沒有參與預印本。「但我們真的無法解釋為什麽會這樣。
年齡積累
癌癥是由隨著時間的推移積累的DNA突變引起的。更長的壽命意味著有更多機會收集產生不受控制生長的流氓癌細胞所必需的突變星座。曾經能夠控制腫瘤的免疫反應也可能隨著年齡的增長而變得更加溫和。
但是，隨著年齡的增長，組織的變化也可以透過改變癌細胞的生存環境來阻止腫瘤的生長。例如，較老的肺往往比年輕的肺有更多的疤痕組織。肺細胞的再生能力也變得較差，對不受調節的生長壓力的適應能力也較差。「從結構和功能上講，老年時的環境與年輕時的環境完全不同，」高美斯說。
新的肺癌藥物延長了生存時間
為了更多地了解衰老如何影響腫瘤生長，加利福尼亞州史丹福大學的癌癥生物學家Emily Shuldiner和她的同事研究了具有致癌突變的小鼠，作者透過基因開關控制了這種突變1.研究小組在年輕和老年小鼠的肺部開啟了這些突變基因，發現年輕小鼠的腫瘤比老年小鼠更大，更頻繁。
研究人員還在小鼠腫瘤中使用CRISPR-Cas9基因編輯來評估滅活通常抑制腫瘤生長的二十多個基因中的每一個的效果。平均而言，關閉這些基因中的大多數增加了所有年齡小鼠的腫瘤生長速度，但年輕小鼠的腫瘤比老年小鼠的腫瘤更多，而且它們長得更大。這表明一種不同的過程可能正在抑制老年小鼠的癌癥。
對腫瘤的鐵腕控制
由紐約市紀念史隆凱特琳癌癥中心的癌癥生物學家莊學謙領導的另一個研究小組發現，衰老會增加小鼠和人類肺細胞中一種名為NUPR1的蛋白質的產生，這種蛋白質會影響鐵代謝2.然後，這些細胞表現得好像缺鐵一樣，限制了它們快速生長的能力，這是癌癥的標誌。
為了跟進這一發現，研究小組使用CRISPR-Cas9基因編輯使老年小鼠的 Nupr 1 基因失活。它們肺部的鐵含量上升，小鼠變得更容易患腫瘤，就像它們的年輕小鼠一樣。
作者還發現，80歲以上的人比55歲以下的人肺組織中有更多的NUPR1，這表明這種機制在小鼠和人類之間可能是保守的。
癌癥的壓力
高美斯說，結果很好地表明，衰老可以以預防腫瘤的方式影響肺癌細胞的健康。但她補充說，在人類和這些小鼠中腫瘤的產生方式可能存在重要差異。在人類中，致癌突變通常會逐漸積累，癌癥的種子可以在腫瘤被檢測到之前幾十年就種下了。然而，在小鼠中，當小鼠已經變老時，突然開啟致癌基因，從而引發了腫瘤。
肺癌的結果可能不會轉化為其他組織的癌癥，斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所的腫瘤學家和癌癥流行病學家塞西莉亞·拉德凱維奇說。「不同的癌癥部位之間有很大的不同，因為有不同的生物學驅動因素，」她說。
Radkiewicz發現，在許多癌癥中，隨著年齡的增長，發病率的明顯下降可能是一種人為因素。當她檢視屍檢過程中發現腫瘤的頻率時，這種下降往往消失了3.她說，這表明即使在老年時期，各種癌癥的發病率也經常保持不變，但在75歲以上的人群中，癌癥的診斷或報告較少。
篩查的利弊
她補充說，肺癌是一個例外：即使考慮到屍檢數據，其發病率在老年人中也確實有所下降。
總的來說，這些發現強調了研究老年小鼠癌癥的重要性，莊說。她說，這樣的研究可能很困難：將老鼠養到老年既昂貴又耗時。但這些結果可以闡明治療老年人和年輕人癌癥的新方法，並突出再生醫學的重要目標。
「人們通常認為衰老是不好的，」史丹福大學的前進演化生物學家德米泰利·彼得羅夫（Dmitri Petrov）說，他與舒爾迪納一起撰寫了預印本。「但是，如果這項工作是正確的，那麽老齡化將發揮有益的作用。
doi： https://doi.org/10.1038/d41586-024-02107-z
