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比較HER2低表達和HER2 0對乳癌的預後影響。
新型ADC藥物的問世，打破了乳癌HER2非陽即陰的傳統分類，使HER2低表達成為了新的治療分型。針對HER2低表達乳癌的治療能顯著改善此類患者生存結局，但尚不清楚HER2低表達是否對早期和轉移性乳癌的預後有獨立影響。盡管此前幾項研究探討了HER2低表達的預後價值，但仍存在爭議。2023年7月4日，一項納入42項研究共1797175患者數據的薈萃分析發表於【ESMO OPEN】，對HER2低表達在早期和晚期乳癌中的預後價值進行了評估 [1] 。結果表明，在早期和晚期乳癌中，與HER2 0相比，HER2低表達與更好總生存期（OS）預後相關，且與激素受體（HR）狀態無關。在早期乳癌，尤其是HR陽性患者中，HER2低表達與較低的病理學完全緩解（pCR）率有關。該項納入大量患者數據的系統性分析為HER2低表達乳癌是否具有預後價值的探索提供一定參考依據。現整理重要內容如下，以饗讀者。
研究方法
▌ 檢索策略
截至2022年12月18日，使用PubMed和Cochrane數據庫進行文獻檢索，無語言和日期限制。同時檢索過去2年主要國際會議的相關摘要，包括美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、ESMO乳癌、聖安東尼奧乳癌大會（SABCS）。檢索關鍵詞為「breast cancer」，「HER2-Low」，「ERBB2-low」，「human epidermal growth factor receptor 2 low」，「low level HER2」。完整檢索策略見表1。
表1： PubMed 和Cochrane數據庫完整 檢索策略
▌ 納入和排除標準
研究滿足以下入選標準：1）診斷為浸潤性乳癌且分期為I-IV期患者的研究；2）報告HER2低表達乳癌患者與HER2陰性患者預後對比的研究。排除HER2低表達與臨床結局之間相關性結果不充分，且在非乳癌患者中報告HER2低表達，以及非英文發表的研究。本研究共辨識出1161篇文章和755篇摘要，最終42篇被納入了薈萃分析。圖1展示了相關研究的篩選過程。
圖1
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入選研究篩選過程
研究結果
納入的42項研究中，12項研究包含轉移性乳癌的數據，27項研究分析了早期乳癌的數據，3項研究封包含前者兩種背景。本薈萃分析共納入了1797175例乳癌患者，其中1697079例為早期（1118389例為HER2低表達，578690例為HER2 0），100096例為晚期（59798例為HER2低表達，40298例為HER2 0）。
■ HER2低表達和HER2 0早期乳癌患者的比較
總人群的pCR
共納入14項研究，包括114754例患者。15.6%的HER2低表達乳癌患者在手術時達到pCR，而HER2 0患者為22.6%，具有統計學差異（OR=0.74，95% CI 0.62-0.88，P=0.001）。總體人群中觀察到高度異質性（I 2 =69%；P<0.001）。
圖2：
總人群中HER2低表達與HER2 0早期乳癌新輔助化療後的pCR森林圖
HR陽性和HR陰性人群的pCR
共13項研究報告了HR陽性人群的pCR，分析顯示HER2低表達與更低的pCR率有關（OR=0.77,95% CI 0.65-0.90，P=0.001），並觀察到較低的異質性（I 2 =17.3%；P=0.269）。而從15項研究納入的HR陰性人群中未觀察到HER2低表達和HER2 0的pCR率存在顯著差異（OR=0.95，95% CI 0.81-1.11，P=0.497），且存在中度異質性（I 2 =42.5%，P=0.042）。
圖3：
HR陽性和HR陰性人群中HER2低表達與HER2 0早期乳癌患者的pCR森林圖
總人群的無病生存期（DFS）
對納入的16項研究分析表明，HER2低表達患者的DFS顯著長於HER2 0患者（HR=0.86，95% CI 0.79-0.92，P<0.001），研究之間存在較低的異質性（I 2 =24.4%；P=0.178）。
圖4：
總人群中HER2低表達與HER2 0早期乳癌患者的DFS森林圖
HR陽性和HR陰性人群的DFS
在20項研究的HR陽性人群中，HER2低表達患者比HER2 0患者的DFS顯著更長（HR=0.86, 95% CI 0.8-0.93，P<0.001），各研究之間觀察到較低的異質性（I 2 =17.8%，P=0.232）。共17項研究的HR陰性人群HER2低表達與HER2 0患者的DFS無明顯差異（HR=0.90 95% CI 0.78-1.04，P=0.155），研究之間存在中度異質性（I 2 =35.6%；P=0.073）。
圖5：
HR陽性和HR陰性HER2低表達與HER2 0早期乳癌患者的DFS森林圖
總人群的OS
共納入14項研究，相比HER2 0乳癌患者，HER2低表達患者的OS顯著更長（HR=0.9，95% CI 0.85-0.95，P<0.001），研究之間觀察到高度異質性（I 2 =59.2%；P=0.003）。
圖
6：
總人群中HER2低表達與HER2 0早期乳癌患者的OS森林圖
HR陽性和HR陰性人群的OS
納入的15項研究評價了HR陽性人群的OS，相比HER2 0，HER2低表達患者的OS更長（HR=0.94，95% CI 0.90-0.98，P=0.003）。16項研究評價了HR陰性人群的OS，HER2低表達患者的OS比HER2 0患者顯著更長。評價了HR陽性和HR陰性人群OS的研究之間，均觀察到中度異質性（HR陽性：I 2 =47.4%，P=0.021和HR陰性：I 2 =36.5%，P=0.072）。
圖7：HR陽性和HR陰性人群中HER2低表達與HER2 0早期乳癌患者的OS森林圖
■ HER2低表達和HER2 0轉移性乳癌患者的比較
總人群的PFS
共納入3項評價總人群PFS的研究，HER2低表達和HER2 0患者的PFS無明顯差異（HR=0.99，95% CI 0.96-1.03，P=0.71），且研究之間不存在異質性（I 2 =0%，P=0.541）。
圖8：
總人群中HER2低表達與HER2 0轉移性乳癌患者的PFS森林圖
HR陽性和HR陰性人群的PFS
5項研究報告了HR陽性人群的PFS數據，HER2低表達和HER2 0患者的PFS無明顯差異（HR=1.13 95% CI 0.94-1.35，P=0.192），納入的研究之間觀察到高度異質性（I 2 =70.8%，P=0.008）。共納入2項研究以評價HR陰性人群的PFS，HER2低表達和HER2 0的患者之間無顯著差異（HR=0.92，95% CI 0.84-1.02，P=0.103）。
圖9：
HR陽性和HR陰性人群中HER2低表達與HER2 0轉移性乳癌患者的PFS森林圖
總人群的OS
共納入10項研究以評價總人群的OS，與HER2 0相比，HE2R低表達轉移性乳癌患者的OS更長（HR=0.94，95% CI 0.89-0.98，P=0.008），各研究之間觀察到中度異質性（I 2 =35.3%，P=0.126）。
圖10
：
總人群中HER2低表達與HER2 0轉移性乳腺
癌患者的OS森林圖
HR陽性和HR陰性人群的OS
共納入9項研究以評價HR陽性人群的OS，與總人群一致的是，HER2低表達患者的OS比HER2 0患者更長（HR=0.92，95% CI 0.87-0.98，P=0.013），各項研究之間顯示較大的異質性（I 2 =71.3%，P<0.001）。有6項研究報告了HR陰性人群的OS數據，分析同樣表明HER2低表達患者OS比HER2 0患者顯著更長（HR=0.91，95% CI 0.87-0.95，P<0.001），且未觀察到異質性（I 2 =0%，P=0.981）。
圖11： HR陽性和HR陰性群中HER2低表達與HER2 0轉移性乳癌患者的OS森林圖
討論與思考
目前，HER2低表達已成為乳癌新的治療亞型，其預後價值也成為熱議話題。本研究觀察到，在早期和晚期背景下無論HR狀態如何，HER2低表達似乎與更好的OS有關。此外，在總體人群和HR陽性亞組中，與HER2 0相比，HER2低表達似乎與較低的pCR率有關，但在三陰性乳癌人群中未發現差異。在早期治療中，HER2低表達與總體人群和HR陽性人群較長的DFS有關，而在HR陰性人群中未發現顯著差異。在晚期乳癌患者中，盡管OS有所差異，但無論HR狀態如何，在PFS方面均未發現明顯差異。
在HER2低表達患者中觀察到較好的預後可能源於該人群的腫瘤生物學特征，且與HR的狀態有關。有研究顯示，HR陽性乳癌中，HER2低表達與HER2 0相比，非Luminal型腫瘤的比例較低，且HER2低表達發生率與HR水平直接相關。而在HR陰性乳癌中，HER2 0與HER2低表達腫瘤中未發現分子差異。另外，HER2 0乳癌與HER2低表達乳癌相比，基底樣腫瘤的比例更高，因為HER2 0乳癌中三陰性乳癌的比例較高，而大部份三陰性乳癌為基底樣腫瘤。與此同時，HER2低表達與HER2 0乳癌患者之間生存率的差異非常有限，其統計學意義可能是由於納入分析的患者人數較多以及所接受治療的差異造成。因此，HER2低表達較好的結局帶來的臨床意義可能有限。
本研究在總體人群的pCR評估中發現了很大的異質性，而在HR陽性人群分析中異質性似乎較低，且在HR陽性人群中得到的結果與Schettini等人發表數據一致。PAM50分析顯示僅28.7%的HER2 0腫瘤被歸類為Luminal A型，而在HER2低表達IHC 1+和IHC 2+/ISH-中分別為49%和54.2% [2] 。Agostinetto等人的研究顯示，在Luminal A型腫瘤中，絕大多數為HER2低表達/HR陽性（54.4%），而33.7%為HER2 0/HR陽性 [3] 。因此本研究對HR亞組中HER2低表達患者的分析結果可能是因為HR陽性人群中Luminal A型乳癌較多，且這類亞型的預後比其他亞型好，對化療的應答比其他亞型低。
考慮到HER2低表達患者多為HR陽性（64%-93%） [4] ，總人群的分析結果很可能被HR陽性人群所影響。同樣，在HR陰性亞組分析中，HER2低表達和HER2 0乳癌患者的pCR無明顯差異。這可能是因為，大多數三陰性乳癌為基底樣腫瘤，而在基底樣亞型中，HER2低表達和HER2 0的發生率非常相似（41.7%和40.3%） [3] ，並且三陰性和基底樣乳癌似乎對化療有良好的反應。
但是，此研究可能存在一些局限性。首先，此研究是試驗水平的數據薈萃分析，而不是患者個體水平。此外，被納入的研究大多都是回顧性分析，只有一項前瞻性分析，且僅兩項研究進行了中心審查。重要的是，在HER2低表達作為治療靶標之前，HER2 0和HER2低表達未被精確區分，因此既往的評分可能不夠準確。並且，隨著免疫組化技術在不斷改進，不同病理學家對於HER2狀態的評估並不一致，尤其是對於HER2 1+和2+的分類。
對於轉移性疾病，一部份納入的研究根據原發性腫瘤樣本評估HER2狀態，而另一部份根據轉移部位進行活檢，可能也是本研究的局限性所在。研究顯示，原發和轉移病竈中HER2的狀態不一致，44%的乳癌原發腫瘤會由HER2 0變為轉移竈HER2低表達，22%會從HER2低表達轉為HER2 0 [5] 。
總之，該研究納入大樣本量的患者，比較了HER2低表達與HER2 0在早期和轉移背景下的預後價值，且提供了早期和晚期背景下HER2低表達對不同臨床結局影響的分析。研究結果表明，與HER2 0相比，HER2低表達的預後可能略好，但臨床意義有限。但HER2低表達作為新型抗HER2 ADC藥物治療靶標的作用毋庸置疑，也將是未來需要重點探索的人群。
參考文獻：
[1]Molinelli C,Jacobs F,Agostinetto E,et al.Prognostic value of HER2-low status in breast cancer:a systematic review and meta-analysis[published online ahead of print,2023 Jul 4].ESMO Open.2023;8(4):101592.
[2]Schettini F,Chic N,Brasó-Maristany F,et al.Clinical,pathological,and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer.NPJ Breast Cancer.2021;7(1):1.
[3]Agostinetto E,Rediti M,Fimereli D,et al.HER2-low breast cancer:molecular characteristics and prognosis.Cancers(Basel).2021;13(11):2824.
[4]Molinelli C,Jacobs F,MarchiòC,et al.HER2-low breast cancer:where are we?Breast Care.2022;17(6):533-545.
[5]Tarantino P,Gandini S,NicolòE,et al.Evolution of low HER2 expression between early and advanced-stage breast cancer.Eur J Cancer.2022;163:35-43.
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審批編號：CN-124686 有效期至: 2024-11-19
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