全球TOP 50：意大利最大藥企Menarini（美納裏尼）140年的生存之道

2024-06-11健康

意大利作為歐洲生物醫藥制造傳統強國，在制藥領域具有獨特的技術、產品和龐大的研發體系，尤其是在抗腫瘤、抗精神病等藥物的制造技術與產品在國際處於領先地位。2018年意大利正式趕超德國成為歐盟最大的制藥國，產業規模達312億歐元（德國300億歐元），占全球醫藥市場份額約3%。Menarini集團作為意大利最大的醫藥企業，在歐洲制藥公司中更是位居前列，同時還是全球TOP50的藥企。

藥融雲數據庫：公司基本資訊

從藥融雲數據庫獲悉， 成立於 1886年 的Menarini是意大利一家專註於心血管疾病、炎癥鎮痛、胃腸道疾病、腫瘤和代謝疾病的制藥公司，總部設在佛羅倫斯，2022年統計的全球範圍內員工高達17700多名，9個研發中心，且其附屬公司、分銷商和特許經營公司遍布 全球140個國家。 公司旗下有三個部門，分別是Menarini Ricerche，Menarini Biotech和Menarini Diagnostics。其中，Menarini Ricerche美納裏尼研究中心負責從新專案的建立到藥物註冊的所有研發活動；Menarini Biotech美納裏尼生物科技專註於心血管疾病、炎癥鎮痛、胃腸道疾病、腫瘤和代謝性疾病領域；Menarini Diagnostics美納裏尼診斷擁有遍布全球的附屬合作夥伴和分銷網絡，專註於糖尿病、血液學、臨床化學、尿液分析和免疫學，為專業醫療人員提供醫療診斷所需的科技方案。

自20世紀九十年代以來，Menarini迅速擴充套件了國際業務，1992年透過收購Berlin-Chemie進入德國和中東歐市場；2011年收購英維達（Invida）集團，鞏固Menarini在亞太市場的地位；2020年透過收購生物制藥公司Stemline Therapeutics進入美國腫瘤市場。Menarini並未上市，所以無法評估其市值，根據官網披露的資訊， 公司2022年度收入41.55億歐元，分品類來看，藥品類營收高達94%，5%的營收來自診斷學，其余營收來自其他業務。

專註腫瘤學和傳染學

Menarini重點關註腫瘤學和傳染學，其產品線專註於創新藥物和技術，包括用於血液腫瘤和實體瘤的小分子和生物制劑。 同時還投資於診斷學，以開發高速和高精度的儀器，用於臨床化學、糖尿病、免疫學、血液學、組織學和即時護理等各個領域的診斷。

腫瘤學

Menarini能夠辨識和開發專門針對腫瘤獨特分子或遺傳特征的癌癥治療方法，從而為患者提供更高的療效、更高的安全性，從而獲得更好的預後。

1、Tagraxofusp（獲批商品名：Elzonris）是一種靜脈註射的CD123定向細胞毒素，2018年獲批用於治療成人和2歲以上兒童BPDCN（母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤）患者，是首個獲批治療BPDCN的藥物，同時也是首個獲批的CD123靶向藥物。最早由Stemline Therapeutics研發，2020年Menarini收購該公司後獲得該產品。在歐洲，2021年1月，EMA批準Tagraxofusp作為成人BPDCN患者一線治療的單藥療法。

CD123是存在於多種惡性腫瘤中的靶點，包括BPDCN，它包含重組融合到截短的白喉毒素（DT）有效載荷的人IL-3，經過工程改造，使得IL-3取代天然DT受體結合結構域。Tagraxofusp的IL-3結構域將細胞毒性DT有效載荷引導至表達CD123的細胞。內化後，Tagraxofusp不可逆地抑制蛋白質合成並誘導靶細胞雕亡。Elzonris的上市是BPDCN患者臨床治療向前邁出的重要一步，CD123在BPDCN和許多其他血液惡性腫瘤中表達，Elzonris是一種CD123靶向療法，該藥的批準將為BPDCN患者提供一種新的護理標準。 Tagraxofusp目前針對急性髓系白血病、慢性粒單核球白血病和骨髓纖維化的研究進行到臨床試驗2期。

2、2023年1月，FDA批準Elacestrant（Orserdu）用於既往接受過至少一線內分泌治療後疾病進展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經後女性或成年男性晚期或轉移性乳癌患者。在美國和歐洲由Menarini的全資子公司Stemline Therapeutics將Orserdu商業化，這也是FDA批準的首個口服SERD（選擇性雌激素受體降解劑），在此之前，阿斯利康的氟維司群(fulvestrant)是唯一獲批上市的SERD靶向藥，但是只能肌肉註射。

Elacestrant 是一種選擇性雌激素受體降解劑（SERD），經評估可作為雌激素受體陽性（ER+）/HER2-晚期或轉移性乳癌患者的每日一次口服治療， 也在轉移性乳癌疾病的幾項臨床試驗中進行研究，單獨或與其他療法聯合使用。ELCIN 是一項評估elacestrant對雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體-2陰性（HER2-）晚期/轉移性乳癌患者療效的臨床試驗2期研究，這些患者既往接受過一種或兩種激素治療，且既往未接受過細胞週期素依賴性激酶靶向酶CDK4和CDK6抑制劑（CDK4/6I）治療。

ELEVATE 是一項臨床試驗1b/2期研究，評估elacestrant聯合PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑（alpelisib和依維莫司）和細胞周期通路抑制劑（palbociclib、abemaciclib和ribociclib）的安全性和有效性。2023年12月釋出的報告結果顯示這些療法與之前研究一致的可預測安全性。目前正在評估藥代動力學並確定每種組合的推薦臨床試驗2期劑量。

ELECTRA 正在評估elacestrant聯合abemaciclib治療ER+、HER2-乳癌患者，臨床試驗1b期研究將確定該組合在患者中的推薦臨床試驗2期劑量，而不考慮轉移部位。臨床試驗2期研究將評估該組合在患有ER+/HER2-晚期或轉移性乳癌伴有腦轉移的患者中的益處，因為這兩種化合物都已證明具有穿過血腦屏障的能力。2023年12月報告的結果包括臨床試驗1b期的三個劑量佇列，三個佇列已經完成且沒有患者出現劑量限制性毒性。

3、Nexpovio（塞利尼索）於2019年獲得FDA批準，用於治療患有復發性難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的成年患者， 這些患者之前接受過至少四種治療，並且其疾病對其他幾種形式的治療具有耐藥性。 EMA於2021年3月在歐洲批準Nexpovio與以下藥物聯合治療 ：（1）硼替佐米和地塞米松用於治療至少接受過一種既往治療和聯合治療的成年多發性骨髓瘤患者。（2）地塞米松用於治療成人多發性骨髓瘤患者，這些患者既往接受過至少四種治療，並且其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節劑和一種抗CD38單複制抗體無效，並且在最後一次治療中顯示出疾病進展。

藥融雲數據庫：藥品基本資訊

Nexpovio 是一種核輸出蛋白1（XPO1）抑制劑。XPO1可將多種蛋白質從細胞核轉運到細胞質，包括腫瘤抑制因子、癌基因和參與控制細胞生長的蛋白質，它經常被過度表達，其功能在幾種類別的癌癥中失調。透過抑制XPO1蛋白，腫瘤抑制蛋白在惡性細胞的細胞核中積聚，並降低驅動細胞增殖的致癌基因產物的水平，這最終導致細胞周期停滯和癌細胞雕亡而死亡。

4、SL-701 是一種現成的全身（皮下）免疫療法，旨在指導免疫系統攻擊某些惡性腫瘤（包括腦癌）的靶點。由三個短肽（IL-13Rα2、EphA2和Survivin）組成，靶向膠質瘤相關抗原並設計用於產生抗原特異性CD8+T細胞應答。 目前正在研究SL-701用於治療復發性多形性膠質母細胞瘤，該研究進行到臨床試驗2期。

5、MEN1703 是靶向PIM（PIM1、PIM2、PIM3）和FLT3激酶的雙激酶抑制劑。FLT3內部串聯重復（FLT3-ITD）是急性髓系白血病（AML）患者最常見的遺傳病變之一，與預後不良相關。PIM激酶被認為是FLT3抑制劑耐藥表型的主要驅動因素之一，它們在復發樣本中的抑制作用恢復了細胞對FLT3抑制劑的敏感性。MEN1703的活性譜也保證了在AML患者中進行化合物研究，而不考慮FLT3畸變。 目前正在研究MEN1703作為成人復發性/難治性AML患者的潛在治療藥物，該研究進行到臨床試驗2 期。

6、MEN1611 是一種有效的、選擇性的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑，具有新穎的化學結構，靶向α、β和γ異構體，同時保留δ異構體。PI3K/Akt通路調節多種細胞過程，如增殖、生長、雕亡和細胞骨架重排，各種類別的癌癥被認為對PI3K/Akt通路訊號傳導「上癮」，因此抑制PI3K是對抗癌癥的有效治療策略。

目前正在研究MEN1611作為PIK3CA突變、K-RAS、N-RAS和B-RAF野生型轉移性結直腸癌患者的潛在治療方法，這些患者對伊立替康、奧沙利鉑、5-FU和含抗EGFR的治療方案無反應。也在研究MEN1611作為PIK3CA突變、HER2陽性、晚期或轉移性乳癌患者的潛在治療方法，這些患者基於抗HER2的治療無反應。

7、MEN1309 是一種ADC，由全人源IgG1抗體透過可裂解的連線子與細胞毒性劑（美登素衍生物，DM4）偶聯而成，具有抗腫瘤活性， 目前正在研究作為實體瘤患者的潛在治療方法。 靶抗原CD205在多種實體癌細胞和血液癌細胞中高度表達，一旦MEN1309結合其靶標，MEN1309/CD205復合物在抗原表達細胞中快速內化，在那裏它可以發揮其細胞毒性活性。

8、FELEZONEXOR（SL-801） 是一種新型的口服小分子可逆XPO1抑制劑， 目前正在開發作為實體瘤患者的潛在治療方法。

9、SL-901 是一種口服小分子PI3K和DNA-PK抑制劑，已證明對PI3Kα/δ和PIK3C2β具有活性。SL-901已顯示出針對多種腫瘤類別的臨床前活性， 目前正在進行針對實體瘤患者的研究進行到臨床試驗1期。

10、 2024年1月5日，美納裏尼集團與其全資子公司Stemline Therapeutics，和臨床階段的人工智能（AI）驅動的生物科技公司英矽智能達成一項授權特許協議。美納裏尼將獲得ISM5043的全球獨家開發和商業化權益，這是由英矽智能人工智能平台輔助設計和開發的一種靶向 KAT6的新型小分子抑制劑，有望被用於ER+/HER2-乳癌和其他癌癥的治療。

抗感染藥物

Meropenem+Vaborbactam（美羅培南+韋博巴坦） 是碳青黴烯類和新型硼酸β-內醯胺酶抑制劑A類和C類絲胺酸β-內醯胺酶的固定劑量組合，專門用於抑制耐碳青黴烯類腸桿菌（CRE），包括產生肺炎克雷伯菌碳青黴烯酶（KPC）的細菌。美羅培南透過抑制必需青黴素結合蛋白（PBPs）的活性而抑制肽聚糖細胞壁合成，從而發揮殺菌活性。韋博巴坦與β-內醯胺酶形成共價加合物，對β-內醯胺酶介導的水解穩定。美羅培南/韋博巴坦已被美國和歐盟批準用於治療復雜尿路感染（cUTI），包括急性腎盂腎炎。在歐洲，它也被批準用於治療復雜的腹腔內感染（cIAI）和醫院獲得性細菌性肺炎（HABP），如呼吸機相關細菌性肺炎（VABP）。

德拉沙星 是一種陰離子氟喹諾酮類藥物（FQ），與其他氟喹諾酮類藥物相比，具有更好的特性和安全性。它透過平衡抑制細菌DNA復制、轉錄、修復和重組所需的細菌拓撲異構酶IV和DNA回旋酶（拓撲異構酶II）發揮作用。目前已在美國和歐盟獲批用於治療成人急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）；在美國用獲批於治療社區獲得性細菌性肺炎（CABP）；2021年4月，在歐盟被批準用於治療CABP。

奧利萬星 是一種半合成的糖肽類抗生素，其半衰期較長，可在3小時內靜脈滴註單劑量（1200 mg）。它有三種作用機制：（1）透過與肽聚糖前體的莖肽結合，抑制細胞壁生物合成的轉糖基化（聚合）步驟；（2）透過與細胞壁的肽橋接片段結合，抑制細胞壁生物合成的轉肽（交聯）步驟；（3）破壞細菌膜完整性，導致去極化、透化和快速細胞死亡。目前已在美國和歐盟獲得批準，用於治療成人急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI），同時也在開發一種新的奧利萬星制劑，新型制劑有利於藥物溶液的重組，並可在更短的時間內給藥。

在國內有多款產品獲批

2023年6月底，Menarini旗下第二代非鎮靜性的長效抗組織胺藥物力敏能（比拉斯汀片）獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市。進入中國市場十余年，Menarini在中國醫藥市場的份額逐年增加，在多個治療領域收到了廣泛的認可和套用。同時Menarini也在不斷加大對中國市場的投資力度，將創新藥物引入中國，在華布局產品管線涵蓋多個領域，在未來相信其可以更好的挖掘中國市場發展潛力。