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2023 SABCS會議要點精彩速遞！
撰文丨 Lily
第46屆美國聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）於2023年12月5日-9日召開，作為乳癌研究領域中規模最大、最具盛名的科學聚會之一，SABCS集結了近一年來乳癌領域的最新研究成果、臨床實踐經驗、治療進展和技術創新等內容。
開幕日，Ruth O’Regan教授以「Combination endocrine therapy following progression on first-line therapy」為題發表演講，分享了關於 激素受體陽性（HR+）轉移性乳癌患者的後線治療決策觀點。 醫學界腫瘤頻道特整理重點，以饗讀者。
圖1.Ruth O’Regan教授發表演講
All about Genomics！後線治療更需有的放矢
Ruth O’Regan教授強調，當考慮HR+轉移性乳癌患者的二線甚至三線治療方案時，不應忽視基因組學的重要性。HR+轉移性乳癌涉及大量基因改變，如P53突變存在於所有乳癌，約40% HR+乳癌存在PIK3CA突變，且這兩種突變往往在乳癌診斷時已存在，並非獲得性改變。而ESR1突變則往往在經過內分泌藥物後獲得，ERB2和AKT1同樣是獲得性改變。
圖2.HR+轉移性乳癌基因組學特征
因此，進行基因檢測並找出患者的「病因」非常重要。在確診轉移性乳癌時，應對轉移竈活檢組織行基因組學檢查；疾病進展時，透過ctDNA復昌基因組學變化，尤其是ESR1、ERB2、AKT1等獲得性突變；必要時，可對原發組織上檢測非獲得性改變的基因組學特征，如PIK3CA突變等。
Ruth O’Regan教授總結到，根據是否存在基因組學改變，治療決策主要分為兩個思路：
一、未發現可治療基因改變，此時可考慮內分泌治療聯合：
另一種CDK4/6抑制劑
mTOR抑制劑
二、針對可治療基因改變，則可選用內分泌治療聯合：
PIK3或AKT抑制劑
HER2抑制劑
口服SERD
隨後，Ruth O’Regan教授針對上述不同聯合治療方案的套用人群、研究現狀以及治療時機的選擇進行了詳盡分析與介紹。
CDK4/6抑制劑再挑戰，治療時機如何選擇？
此前，對於CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-晚期乳癌二線治療套用，MONALEESA3、MONARCH 2、PALOMA 3研究都進行了探索。結果顯示， 瑞波西利、阿貝西利、哌柏西利明顯改善患者的無進展生存期（PFS）達5個月-8個月，降低疾病進展風險比例相當，約40%-60%；而總生存期（OS）的延長在7個月-10個月之間。 內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑為患者帶來顯著的生存獲益，但值得註意的是，MONALEESA-3的二線亞組的OS改善並未取得統計學意義。
圖3.MONALEESA3、MONARCH 2、PALOMA 3研究療效數據匯總（非頭對頭研究，請勿直接對比）
▌ 是否所有患者都應在一線治療中套用CDK4/6抑制劑？CDK4/6抑制劑的使用時機該如何選擇？
2023年ASCO會議上報告的SONIA研究，是一項評估CDK4/6抑制劑作為晚期HR+/HER-乳癌患者一線/二線治療方案療效對比的隨機III期臨床試驗。共1050名轉移性乳癌患者被分配至CDK4/6抑制劑一線治療組和CDK4/6抑制劑二線治療組，其中一線組患者首先接受芳香化酶抑制劑（AI）聯合CDK4/6抑制劑作為一線治療，疾病進展後接受氟維司群轉為二線治療。二線組患者首先接受AI治療，隨後接受AI聯合CDK4/6抑制劑轉為二線治療，主要終點為二線治療後的PFS2。
圖4.SONIA研究設計
結果顯示，CDK4/6抑制劑一線治療或二線治療的中位PFS在統計學上無明顯差別，兩組的中位PFS2分別為31.0和26.8個月（HR=0.87，0.74-1.03，p=0.1）。 與AI一線治療後，二線套用CDK4/6抑制劑聯合氟維司群相比，一線治療使用CDK4/6抑制劑聯合AI，二線使用氟維司群並沒有改善PFS。
圖5.SONIA研究PFS2數據
盡管如此，Ruth O’Regan教授表示：「SONIA研究仍很難撼動目前CDK4/6抑制劑在一線治療中的地位。如何透過生物標誌物更精準地篩選治療獲益人群，是值得我們進一步探索的方向。」
▌ 一線治療後出現疾病進展，繼續使用CDK4/6抑制劑的效果如何？
目前CDK4/6抑制劑聯合內分泌跨線治療仍存爭議，對此，MAINTAIN研究、PACE研究與PALMIRA研究進行了探索。
圖6.MAINTAIN、PACE與PALMIRA
研究設計匯總
MAINTAIN研究 旨在評估氟維司群/依西美坦聯合或不聯合瑞波西利在既往接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療進展的HR+/HER2-晚期乳癌中的療效和安全性。結果顯示，氟維司群/依西美坦+瑞波西利相比對照組能顯著改善患者的中位PFS（5.29個月 vs 2.76個月，HR=0.57，0.39-0.95；P=0.006）。
圖7.MAINTAIN研究PFS數據
PACE研究 表明，針對一線治療中接受過CDK4/6抑制劑治療的患者，哌柏西利聯合氟維司群±Avelumab相比氟維司群單藥組，均未能顯著改善患者的中位PFS。而在 PALMIRA研究 中，哌柏西利+氟維司群/來曲唑一線治療經治HR+/HER2-晚期乳癌患者，序貫使用哌柏西利+氟維司群/來曲唑，並無顯著的PFS改善。
綜合以上研究，目前CDK4/6抑制劑跨線治療策略套用於CDK4/6抑制劑經治人群的證據並不充分，並且總體獲益較為有限 。
mTOR抑制劑研究進展
盡管CDK4/6抑制劑療效良好，但患者最終仍將面臨耐藥問題，已有多項臨床前研究和臨床研究對CDK4/6抑制劑的耐藥機制進行了探索，顯示其分子機理非常復雜。而mTOR抑制劑（如依維莫司）透過直接且持續作用於mTOR靶點，抑制活化的mTOR以及其下遊蛋白質活性，幹擾癌細胞的生長、分化和代謝。
TAMRAD研究 入組既往接受AI作為輔助內分泌治療、對AI耐藥的HR+/HER2-晚期乳癌患者，隨機接受他莫昔芬聯合依維莫司或他莫昔芬單藥治療。結果提示一線治療選擇他莫昔芬聯合依維莫司較單用他莫昔芬，其中位至進展時間顯著延長，分別為8.6個月和4.5個月（HR=0.53，P=0.0026）。
BOLERO-2研究 則納入了既往接受來曲唑或阿那曲唑治療進展後絕經的ER+晚期乳癌患者，給予依西美坦＋依維莫司或依西美坦治療。結果顯示，依西美坦＋依維莫司組的PFS顯著長於依西美坦組，分別為10.6個月和4.1個月（HR=0.45，P＜0.0001），但兩組間OS並無顯著差異（31個月vs 26.6個月，HR=0.89，P=0.14）。
圖8.BOLERO-2研究PFS數據
PrECOG0102研究 則比較了氟維司群聯合依維莫司在既往AI耐藥的HR+/HER2-晚期患者中的療效。結果顯示，與氟維司群單藥相比，氟維司群聯合依維莫司可提高近一倍的PFS獲益（10.4個月vs 5.1個月）。
PIK3/AKT抑制劑研究進展
■ PIK3抑制劑
針對可治療基因突變、變異或改變的患者，PIK3抑制治療是重要方向。BELLE-2、BELLE-3及SANDPIPER研究分別探索了泛PI3K抑制劑Buparlisib和突變選擇性PI3K抑制劑Taselisib聯合氟維司群對比氟維司群單藥在AI治療後進展的乳癌患者中的療效，均取得了陽性結果，然而顯著毒性與未發現生物標誌物限制了其套用。
圖9.BELLE-2、BELLE-3及SANDPIPER研究療效數據匯總（非頭對頭研究，請勿直接對比）
而SOLAR-1研究則探索了氟維司群聯合Alpelisib對比安慰劑治療既往接受過內分泌治療的HR+/HER2-晚期乳癌患者的療效和安全性。結果顯示，在PIK3CA突變患者中，Alpelisib+氟維司群與氟維司群單藥治療比較，顯著延長患者的PFS（11.0個月 vs 5.7個月），疾病進展或死亡風險顯著降低35%；患者中位OS延長7.9個月（39.3個月 vs 31.4個月）。
圖10.SOLAR-1研究中PIK3CA突變患者的PFS數據
■ AKT抑制劑
CAPItello-291研究則旨在評估AKT抑制劑Capivasertib聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群治療輔助AI期間或者治療結束後＜12個月內復發或既往AI治療ABC期間進展的HR+/HER2-晚期乳癌患者的療效和安全性。結果顯示，在總體人群中，Capivasertib聯合氟維司群將PFS從3.6個月顯著延長至7.2個月（HR=0.60，0.51-0.71）；而在AKT通路改變患者中，Capivasertib聯合氟維司群組的中位PFS亦達成翻倍（7.3個月vs3.1個月，HR=0.50，0.38-0.65）。
圖11.CAPItello-291研究中AKT通路改變患者的PFS數據
然而其安全性亦值得重視：Capivasertib組最常見的任何級別不良事件（AE）為腹瀉（兩組分別為72.4%和20.0%）、惡心（34.6%和15.4%）和皮疹（38.0%和7.1%），最常見≥3級AE為腹瀉、斑丘疹和皮疹，因AE導致的患者藥物減量發生率為19.7%（安慰劑組為1.7%）。
口服SERD研究進展
作為新一代強效內分泌治療選擇，口服SERD已成為HR+乳癌領域的重要研發方向。目前多個口服SERD包括Elacestrant、Giredestrant、Camizestrant與Imlunestrant，與CDK4/6抑制劑或與PI3K/Akt/mTOR抑制劑的內分泌治療方案臨床研究都在積極推進中。
圖12.口服SERD研究進度匯總
HER2抑制治療進展
HER2突變亦是HR+轉移性乳癌患者的可治療突變。對此，SUMMIT研究探索了奈拉替尼單藥或聯合療法在HER2突變的多種實體瘤中的療效和安全性。
在該研究中，對於CDK4/6抑制劑經治後進展的HER2突變乳癌患者，奈拉替尼+氟維司群+曲妥珠單抗三藥聯合方案客觀緩解率（ORR）為39%，包括1例完全緩解（CR）和21例部份緩解（PR），臨床獲益率（CBR）為54%，中位反應持續時間（DOR）為14.4個月（6.4個月-21.7個月），中位PFS為8.3個月（6.0個月-15.1個月）；在氟維司群單藥組或氟維司群+曲妥珠單抗組均未觀察到CR或PR。
最後，Ruth O’Regan教授教授總結道： 「內分泌治療進展後的治療決策，具體治療方案以及CDK4/6抑制劑的套用前提，都是基於腫瘤或ctDNA的基因組分析： 對於PIK3CA突變患者，可套用Alpelisib或capivasertib聯合內分泌治療方案； 若未發現可治療突變，則可嘗試換用CDK4/6抑制劑或依維莫司聯合內分泌治療方案。 隨著ADC藥物在治療線上的不斷前移，未來對於基因測序的套用或將出現相應改變。 」
責任編輯：Sheep
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