2024年3月19日，FDA官網顯示，Idorsia開發的 Aprocitentan（商品名Tryvio）（中文名暫轉譯為「 阿普昔騰坦 」） 獲批上市，用於治療難治性高血壓。這立即引起了國內外心血管專家的關註。 關註的原因主要基於兩點 ：1. 是 近40年來 首次獲批的一種 新型 降壓藥物，作用機制不同於現在已有的降壓藥物。2. 它可以有效的治療血壓控制不佳的 難治性高血壓 。
一、阿普昔騰坦作用機制不同於傳統的降壓藥物
阿普昔騰坦是一款新型口服 雙重內皮素A/B受體（ETA/ETB）拮抗劑 ，可有效 抑制 內皮素-1（ET-1）與內皮素受體A（ETA）和內皮素受體B（ETB）的結合，從而阻斷內皮素-1的作用。
內皮素-1是一種 強效血管收縮肽 和 平滑肌有絲分裂原 （ 促進纖維生成 ），它由血管內皮生成，透過受體ETA和ETB調節血管張力。如果體迴圈中內皮素-1濃度升高可明顯升高血管張力和外周血管阻力，從而升高血壓。可見， 內皮素途徑與高血壓發病機制相關 。
目前臨床已在使用的內皮素受體拮抗劑有 波生坦、安立生坦、馬昔騰坦 ，這三個藥主要用於治療 肺動脈高壓 ， 而非高血壓 。阿普昔騰坦是 馬昔騰坦的活性代謝產物，具有更長的半衰期 （48h vs. 14h），可以 一天一次使用 ，降低血壓，是 第一個用於高血壓治療的內皮素受體拮抗劑。
阿普昔騰坦作用機制和現有的降壓藥物不同，可以和它們 聯合使用 ，助力高血壓患者血壓達標。
PS： 傳統的降壓藥物種類：
- 血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI（普利） ：代表藥物有培哚普利、依那普利、雷明普利、貝那普利等。
- 血管緊張素II受體阻滯劑ARB（沙坦） ：代表藥物有纈沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、奧美沙坦等。
- ARNI： 沙庫巴曲纈沙坦
- 阝受體阻滯劑（洛爾） ：代表藥物有美托洛爾、比索洛爾、拉貝洛爾、阿羅洛爾、卡維地洛等。
- 鈣離子拮抗劑CCB（地平） ：代表藥物有氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、尼群地平等。
- 噻嗪類利尿劑 ：代表藥物有氫氯噻嗪、吲達帕胺等。
以上都是高血壓 一線降壓藥物，降壓效果顯著、持久、降壓平穩、副作用小。 還有一些是二線降壓藥物，如多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、螺內酯、可樂定、利血平、甲基多巴等。二線藥物一般單獨用於高血壓患者治療，主要和一線藥物聯合使用，用於一線降壓藥物足量使用以後，血壓仍不達標的高血壓患者。
二、阿普西昔騰坦目前主要用於難治性高血壓患者
高血壓是最常見的慢性病，中國高血壓人群已高達2.47億，其中 9%-18%是難治性高血壓 。難治性高血壓患者，心血管事件風險明顯增加，心、腦、腎、眼以及全身的血管更容易受到損害。 哪些是難治性高血壓患者呢？ 是指聯合使用3種降壓藥物(其中包括噻嗪類利尿劑)，血壓還不能達標，或者要聯合使用4種降壓藥物，血壓才能達標的高血壓患者。我們一起來看看阿普昔騰坦對難治性高血壓的效果。
最早在2022年11月7日，2022年美國心臟協會科學年會（AHA 2022）的LBS 09專場（難治性高血壓的管理）公布了 阿普昔騰坦的PRECISION隨機對照研究 的結果。研究顯示，與安慰劑相比，阿普昔騰坦可持續降低難治性高血壓患者的血壓，阿普昔騰坦可和其他降壓藥物聯合使用，用於難治性高血壓患者。
PRECISION是一項 多中心 （歐洲、北美和澳洲的醫院和研究中心）、 隨機 、 雙盲 、 平行分組 、 3期臨床試驗 ，於2018年6月18日至2022年4月25日進行。共篩選了1965例接受了 3種降壓藥物（包括利尿劑）治療後，坐位收縮壓仍≥140 mmHg的高血壓患者 ，並隨機分配 730例 患者，平均年齡62歲，其中69.2%有肥胖或嚴重肥胖、54.1%有糖尿病、22.2%有3-4期慢性腎病、19.6%患有充血性心力衰竭，這些通常和難治性高血壓如影隨形。
試驗結果顯示： 在初始治療4周後， 與安慰劑相比，阿普昔騰坦 降低了診室收縮壓 和24小時動態收縮壓 約4mmHg ， 連續治療48周內 阿普昔騰坦 降壓效果持續有效 。 一般診室收縮壓降低5mmHg，可降低主要心血管事件相對風險10%。動態血壓顯示，阿普昔騰坦 的降低血壓 在夜間最為明顯 ，這可能提示有助於進一步降低心血管風險。
在這項試驗中，研究者考察了 停阿普昔騰坦和安慰劑4周後 患者的血壓，相比之下，安慰劑組的收縮壓顯著高於阿普昔騰坦 組(5.8%mm Hg,95% CI 3.7至7.9,p<0.0001)，證實阿普昔騰坦對降低血壓的持續有效性。
除了降低血壓外，該項研究還發現和安慰劑相比， 阿普昔騰坦有助於減少患者蛋白尿。
三、作為降壓藥物，阿普西昔騰坦副作用大不大呢？
要成為一種降壓藥物，除了有效降低血壓外，還必須安全，長期使用副作用小。
已經在臨床使用治療肺動脈高壓的內皮素受體拮抗劑，主要不良反應是肝毒性和外周性水腫。臨床試驗顯示，馬昔騰坦治療組和安慰劑組的肝功能檢查結果異常率沒有顯著性差異，但上市後分析提示馬昔騰坦肝損傷風險增加，所以 馬昔騰坦治療期間建議每月監測肝功能 。外周性水腫是波生坦和安立生坦最常見的副作用(發生率高達17%)，而馬昔騰坦似乎較少引起水腫。輕度水腫可用利尿劑治療，但較嚴重者需要停用相關藥物。 馬昔騰坦也可能導致鼻咽炎(15%)和貧血(8%)。
阿普昔騰坦是馬昔騰坦的活性代謝產物，它的安全性如何呢？會引起肝功能異常和外周性水腫嗎？
PRECISION臨床試驗發現：最常見的不良事件為輕-中度水腫或液體瀦留，在為期4周的臨床試驗種分，阿普昔騰坦12.5 mg、25 mg組和安慰劑組水腫發生率分別為9%、18%和2%， 透過加用或增加利尿劑劑量可有效緩解水腫。 7例阿普昔騰坦組患者因輕-中度水腫或液體瀦留而停藥。可見， 阿普昔騰坦作為內皮素受體拮抗劑， 水腫/液體瀦留是最常見的副作用 ，發病率與劑量有關，提示12.5 mg是降壓治療的首選劑量， 給予利尿劑治療，該副作用在臨床上是可控的。
與內皮素受體拮抗劑一樣，PRECISION臨床試驗觀察到 22%使用阿普昔騰坦的患者，血紅蛋白濃度下降， 該副作用是 可逆的 ，停藥後血紅蛋白可自行恢復到以往水平。
總結：目前臨床試驗資料顯示，阿普昔騰坦 最常見的不良反應（副作用）是水腫/液體瀦留和貧血 。如果出現水腫，可能需要使用利尿劑。
鑒於內皮素受體拮抗劑有肝毒性的風險，謹慎起見使用阿普昔騰坦的高血壓患者，治療開始前應檢測肝功能，包括血清轉氨酶和總膽紅素水平， 治療期間應定期復查肝功能， 並註意監測肝功能受損相關的臨床表現。
內皮素受體拮抗劑是 強效致畸物 ，因此 使用阿普昔騰坦的育齡女性 應做好有效的避孕措施 。如果備孕，需要 提前停阿普昔騰坦至少1月 。
目前臨床試驗數據顯示阿普昔騰坦降壓持久，耐受性好，可以增強其他降壓藥物的降壓作用。接下來，還需要持續關註上市後它的安全性問題，考察除了降壓以外，是否有心臟、腎臟等額外獲益，希望不負眾望，畢竟已經很久沒有新機制的降壓藥物上市了。請關註我，並請分享給有需要的朋友。
