慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是一種免疫相關性疾病，是異基因造血幹細胞移植後的常見並行癥，特征為炎癥和纖維化。糖皮質激素聯合或不聯合鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）是一線治療，然而，由於糖皮質激素長期用藥毒性及療效不持久，50%-60%的患者需要二線治療。但二線治療尚無標準的優選治療方案，cGVHD臨床治療存在亟待解決的未滿足需求。
甲磺酸貝舒地爾是一種高選擇性和強效的ROCK2抑制劑，具有抗炎和抗纖維化雙重作用。KD025-208研究和KD025-213（ROCKstar）研究是該藥物研發過程中兩項裏程碑式的研究，充分證明了甲磺酸貝舒地爾對糖皮質激素難治的cGVHD的療效和安全性，使其有望成為二線治療的優選用藥。KD025-208研究對甲磺酸貝舒地爾用於治療cGVHD進行了劑量探索，為後續研究的劑量選擇提供了依據[J Clin Oncol. 2021 Jun 10;39(17):1888-1898.]；在KD025-213研究中，中位隨訪14個月，甲磺酸貝舒地爾200mg QD和200mg BID的ORR分別為74%和77%，且帶來的緩解是持久並具有臨床意義的[Blood. 2021 Dec 2;138(22):2278-2289.]。因此，美國食品和藥品監督管理局（FDA）給予優先審評資格並最終批準該藥用於治療≥12歲的既往接受過≥2線系統性治療失敗後的cGVHD患者，推薦劑量為200mg QD。
甲磺酸貝舒地爾在中國cGVHD患者中進行的首個關鍵臨床試驗，首次證實了甲磺酸貝舒地爾在中國糖皮質激素治療失敗的患者中的有效性和安全性，也促使甲磺酸貝舒地爾於2023年8月獲國家藥品監督管理局（NMPA）的批準，用於治療對糖皮質激素或其他系統治療應答不充分的12歲及以上cGVHD患者。
該研究為多中心、單臂、開放標簽Ⅱ期研究，評估了在中國接受過至少一線系統治療的cGVHD患者中口服甲磺酸貝舒地爾（200mg QD，連續28天為一周期）的有效性、安全性和藥代動力學。主要終點為總緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續時間（DOR）、應答時間（TTR）、Lee癥狀量表（LSS）評分變化、器官緩解率、糖皮質激素劑量變化、CNI劑量變化、無失敗生存期（FFS）、至下一線治療的時間（TTNT）、總生存期（OS）和安全性。
患者基線
研究共納入30例患者，既往中位治療線數3線，13例（43.3%）患者既往接受了4線治療，23例（76.7%）患者在入組本研究之前對最後一線系統性治療難治。患者中位受累器官數4個，重度cGVHD占比66.7%。研究所入組的患者代表了臨床上難以管理的cGVHD患者群體。患者的基線人口統計學和cGVHD疾病特征如表1所示。
表1.患者基線特征
研究結果
療效
中位隨訪時間為12.9個月(範圍1.7-18.4)。主要療效終點ORR達73.3%，且無論cGVHD的嚴重程度、受累器官數量、既往治療線數、既往接受伊布替尼或蘆可替尼治療，所有亞組分析均顯示接近或超過70%的ORR（圖1）。在mITT人群中各器官的緩解率不同（圖2 ），所有受累器官均可實作CR。
圖1.mITT人群中ORR亞組分析的森林圖
圖2.mITT人群中不同器官應答率
中位TTR為4.3周，應答者的中位DOR未達到。中位FFS、TTNT、OS均未達到，在6個月和12個月時分別為73%和56%、77%和63%、97%和87%（見表2）。
表2.mITT人群次要終點結果匯總
在mITT人群中，50.0%的患者觀察到有臨床意義的癥狀改善（LSS較基線降低≥7分），即使是無應答者，也有37.5%的患者自報臨床癥狀改善。LSS改善的中位持續時間為16周，33.3%的患者在連續兩次隨訪中報告臨床改善。
所有30例患者在入組時均使用穩定劑量的糖皮質激素，17例（56.7%）患者減少了糖皮質激素的劑量，其中8例在研究期間停用糖皮質激素≥28天。糖皮質激素劑量中位降低33.3%，對激素治療有應答者比無應答者減少激素劑量的比例更高(63.6% vs 37.5%)。在入組時同時接受CNI治療的患者（n=20）中，7例（35.0%）患者減少了劑量，3例（15.0%）停用CNI。
安全性
大多數治療期間不良事件（TEAEs）為輕至中度，11例（36.7%）出現≥3級的不良事件（AEs），最常見的≥3級TEAEs是肺炎（n=5，16.7%）（見表3）。據報道，1例患者（3.3%）出現巨細胞病毒感染，但可能與甲磺酸貝舒地爾用藥無關。
表3.不良事件匯總
*SAE：嚴重不良事件
藥代動力學
對研究中12例患者進行了血液采樣，給藥後血藥濃度迅速增加，2-4小時達高峰，24小時後逐漸下降。首次甲磺酸貝舒地爾200mg每日一次給藥後，中位Tmax為2.5小時（範圍1.4-5.8），平均T1/2為3.8小時，平均Cmax為4284.6ng/mL，平均AUC0-t22347.5h*ng/mL，平均AUC0-inf22844.5h*ng/mL。多次給藥後的平均血藥濃度一時間曲線與第一次給藥時相似。連續給藥28天後，也沒有蓄積。
研究討論及結論
本項Ⅱ期研究是首個甲磺酸貝舒地爾治療cGVHD中國患者的臨床試驗，主要療效終點ORR為73.3%（95%CI: 54.1-87.7%），這與西方人群的結果高度一致。當cGVHD累及某些器官，如肺（引起閉塞性細支氣管炎症候群）或出現纖維化時，可能是難治性的，但研究中所有受累器官均可觀察到緩解。研究納入的患者中，三分之二（66.7%）為重度cGVHD，超過半數（53.3%）患者至少有4個器官受累，90%既往接受了至少2線治療，但所有亞組的ORR與總體ORR一致，
證明甲磺酸貝舒地爾作為二線治療的療效在中國人群中有臨床意義
。無論應答或非應答，甲磺酸貝舒地爾治療均可見LSS肺部評分具有臨床意義的改善，而且帶來糖皮質激素或CNI減量甚至停藥，從而提高cGVHD患者的生活質素。
甲磺酸貝舒地爾的耐受性良好，大多數TEAE在嚴重程度上為輕中度，與早期研究相比，沒有新的安全訊號。治療使大部份患者減少了糖皮質激素或CNI的使用，也改善了整體安全性。停藥率（5例，16.7%）和藥物減量發生率（1例，3.3%）低，這意味著患者可以維持長時間治療，以實作或維持有臨床意義的治療結果。
本研究證明了甲磺酸貝舒地爾在中國糖皮質激素治療失敗的cGVHD患者中的有效性和安全性。鑒於目前中國沒有標準的cGVHD二線治療方案，甲磺酸貝舒地爾的獲批成為一種有價值的治療選擇，可以填補未滿足的醫療需求。
MAT-CN-2406346/V1.0/MAR.2024
