來源：【中國醫藥報】
□ 毛化
改良型新藥具有研發風險低、周期短、回報率高的優勢，同時在臨床實踐中通常顯示出療效優、副作用低、患者依從性高的特點。在國家政策利好、創新制劑技術升級等因素推動下，近年來，中國改良型新藥臨床試驗申請數、獲批上市數增加，市場表現亮眼，改良型新藥賽道熱度持續上升，市場規模快速增長。
發展勢頭強勁
化學藥改良型新藥是指在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等進行最佳化，具有明顯臨床優勢的藥品。相較創新藥研發，改良型新藥的結合靶點、作用機制、體內過程、有效性、安全性等較為明確。同時，改良型新藥可借鑒已知活性成分藥物的研究數據，臨床研發周期縮短，具有研發投入少、風險低、商業化回報高的特點。【Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011—2020】分析顯示，新分子實體研發周期為10~12年，需投入5億~10億美元，且必須進行候選藥物安全性及有效性研究；改良型新藥研發周期在5年左右，投入僅0.2億~0.5億美元，安全性、有效性分析可使用已有文獻或美國食品藥品管理局（FDA）結論，相比新分子實體更具「性價比」。更重要的是，改良型新藥的研發成功率更高，Ⅰ期臨床試驗-獲批上市占比約13.3%，而新分子實體僅5.7%，改良型新藥研發成功率是新分子實體的2.3倍。
在中國，改良型新藥屬於註冊分類第2類，包括2.1活性成分的改良，2.2類新劑型、新處方工藝、新給藥途徑，2.3新復方制劑，2.4新適應證。近年來，新修訂【藥品註冊管理辦法】【化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則】等檔出台，從法規層面確定了改良型新藥的地位，指導改良型新藥臨床試驗路徑，明確化學藥改良型新藥的臨床藥理學特征等，規範並鼓勵改良型新藥研發。
根據國家藥監局藥品審評中心（CDE）數據，截至2023年12月，中國有276款改良型新藥處於臨床試驗及上市申請階段。其中，2.2類191款，數量最多；2.1類、2.3類和2.4類分別為32款、31款和22款。處於Ⅰ期臨床試驗的121款，處於Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗、上市申請、BE試驗階段的改良型新藥分別為45款、48款、54款和8款。在研改良型新藥的治療領域主要涉及神經系統、抗腫瘤、內分泌和代謝、心血管系統，占比分別為15%、11%、10%和8%；此外，在精神障礙、呼吸系統、罕見病、抗感染、消化系統、免疫系統、眼科等疾病領域也有管線布局。
資本市場關註度高
產品研發加速推進和獲批產品市場份額的擴張，助力中國改良型新藥發展，資本市場關註度高。
近年來，隨著企業加碼改良型新藥賽道，中國改良型新藥獲批上市數量呈增長趨勢。根據國家藥監局數據，2019—2023年，按品種統計，中國共有40款改良型新藥獲批上市。從獲批上市數量分析，2019—2023年分別有1款、2款、15款、15款和7款改良型新藥上市，整體呈現增長趨勢。從註冊分類分析，有27款改良型新藥為2.2類，占獲批上市改良型新藥的大多數；2.1類獲批上市3款，2.3類獲批上市5款，2.4類獲批上市5款。
放眼已上市的改良型新藥產品，2022年，上海誼眾的註射用紫杉醇聚合物膠束在中國的銷售額達2.36億元，綠葉制藥的註射用利培酮微球、石藥集團的鹽酸米托蒽醌脂質體註射液、恒瑞醫藥的普瑞巴林緩釋片也有不俗的銷售表現。
中國改良型新藥研發企業表現突出，獲得資本市場持續關註。根據公開資訊，力品藥業（廈門）股份有限公司、越洋醫藥開發（廣州）有限公司、珠海貝海生物技術有限公司、山東則正醫藥技術有限公司等已完成多輪融資，投資方包括紅杉資本、龍磐投資、中銀國際、羿凱創投、人合資本等。同時，近年來全球改良型新藥領域交易增多，中國改良型新藥企業合作、授權、特許交易數量也增加，如綠葉制藥將利斯的明透皮貼劑在中國商業化權益以2.16億元授權/特許給金賽藥業，華鉑凱盛將多西他賽聚合物膠束在中國臨床試驗批件及相關知識產權以1億元的價格轉讓給凱茂生物，陽光諾和與昂利康制藥就2.3類藥物NHKC-1達成0.75億元的共同開發合作。
創新制劑意義重大
創新制劑是推動改良型新藥市場規模增長的重要因素。相較傳統劑型，創新制劑可改善用藥依從性，提高藥物療效，填補用藥空缺，降低毒副作用，在獲批上市和在研產品中數量占比最大。
創新制劑給藥途徑多樣，包括口服緩釋/控釋藥物、註射微球、註射脂質體、註射乳劑、植入劑、幹粉吸入劑、吸入氣霧劑、透皮制劑等，能夠滿足不同患者的臨床需要。中國創新制劑的劑型呈多元化發展，據CDE數據，截至2023年12月，改良型新藥已上市創新制劑主要類別為口溶膜劑（6款）、註射劑（4款）、註射用微球（3款）；在研創新制劑管線中，占比較多的制劑類別包括註射劑（51款）、緩釋/控釋片（22款）、眼用制劑（13款）、口服液體制劑（11款）、口溶膜劑（10款）、氣霧劑/噴霧劑/粉霧劑（9款）。
創新制劑在研產品適應證廣泛，未來上市要求或將更加嚴格。CDE數據顯示，截至2023年12月，中國在研創新制劑治療領域覆蓋多個適應證，涉及神經系統、抗腫瘤、內分泌及代謝系統、心血管系統、精神障礙性疾病、呼吸系統、罕見病、消化系統、眼科、免疫系統等；研發階段處於Ⅰ期臨床試驗的有99款。不同於獲批上市的創新制劑中半數僅做BE試驗（多為口溶膜劑），在研創新制劑中僅有6款做BE試驗，這是由於BE試驗結果不一定能證明藥物具有臨床優勢。未來，改良型新藥僅依靠BE試驗支持上市的難度會增大。
改良型新藥創新制劑研發成功對改良型新藥市場規模增長意義重大。美國改良型新藥市場較成熟，其中創新制劑是行業發展的主要推動力之一，占據超過一半的改良型新藥市場份額。2016年、2020年，美國創新制劑在改良型新藥市場份額中的占比分別為54.3%、54.9%，預計2025年、2030年占比將上升至56.2%、56.7%。中國創新制劑在改良型新藥中的占比呈現上升趨勢，2016年、2020年分別為37.6%、41%，預計2025年、2030年將上升到43.8%、47%。
隨著治療需求的增長與升級，尤其是針對慢性病患者需長期甚至終生服藥的情況，創新制劑有助於提高藥物療效，減少用藥次數，增加患者依從性，降低副作用。同時，受益於創新制劑技術提升和政策驅動，改良型新藥市場將快速發展，更多綜合評價更高的改良型新藥將造福更廣大患者。
此外，同一藥物活性成分將出現更多不同新技術類別的產品，可能會改變中國創新制劑的市場格局。未來，中國創新制劑實作進口替代潛力巨大。
（作者系弗若斯特沙利文大中華區合夥人兼董事總經理）
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