1概述
ICH Q10將藥品生命周期內的技術活動劃分為工藝開發、技術轉移、商業生產、產品終止四個階段[1]。藥品技術轉移是藥品生命周期中的關鍵環節，它涉及藥企內部從研發到生產階段的平穩過渡，也涉及藥品在企業內部或外部不同生產場地之間的轉移和驗證。技術轉移要確保質素的一致性，轉移過程需要進行細致的風險評估、風險控制、方案計劃以及驗證實施等。
質素風險管理（Quality Risk Management，QRM）在藥品技術轉移過程中起到了重要的作用。它透過風險辨識和評估、采取應對和改進措施、建立控制策略、制定驗證計劃以及促進團隊溝通，以保障在技術轉移過後新工廠或實驗室能夠產出符合預期質素的藥品，確保技術轉移的順利進行。
2技術轉移活動與法規參考
藥品技術轉移方案包含一系列有計劃的和受控的活動，這些活動根據規定好的可接受標準，從轉出方傳遞生產工藝、分析方法、原輔料、包裝材料、或者其他任何與藥品生命周期有關的步驟或者工藝到接收方。技術轉移是一個系統性的程式，遵守該程式是為了能將在研發過程中已記錄和/或已驗證的知識和經驗轉移到另外一個適當的經過授權的責任主體方。
2.1 技術轉移活動與管理
在當前制藥行業環境中涉及的技術轉移活動主要體現在如下方面：1）企業內部：①研發部將小試轉移到中試(臨床批次)；②研發部轉移到商業化生產現場；③產品從老現場轉移新現場；2）企業之間：①研發機構轉移到商業化生產現場；②商業化生產現場轉移到新商業化生產現場（包括委托生產、專案轉讓等）；③商業化生產企業委托另外一家具備相應資質和條件的公司（實驗室）進行放行檢驗測試。
藥品技術轉移專案管理需要由技術轉出方和技術接收方協調完成， 轉移專案應透過一系列組織化的管理流程進行管理和執行( 見圖2) 。一般在技術轉移工作啟動之前，參與技術轉移的各方應當制定清晰明確的轉移流程: ① 組建轉移團隊，明確轉移雙方人員的角色與職責；② 明確轉移的工作計劃與節點目標；③ 起草轉移方案；④ 確認資源就位( 經培訓合格的人員、滿足要求的器材、檢驗合格的物料等) ；⑤ 實施轉移；⑥ 整理與分析數據， 形成轉移報告， 完成轉移。
專案轉移過程需要轉移雙方緊密無間的高度配合。轉移雙方需深度交流並共同制定轉移方案，轉出方透過培訓或技術指導使接收方對轉移技術具有全面的理解和認知。
2.2參考法規
在技術轉移專案執行過程中，必須參考法規指南合理合規的實施，匯總涉及專案轉移的不同技術指南，供不同類別的技術轉移專案參考，見表1。
3技術轉移過程中的質素風險管理
技術轉移過程中的質素風險管理是確保技術轉移專案符合質素標準和要求的關鍵。包括對技術轉移過程中可能出現的質素問題和風險進行評估和控制，確保技術的有效性、可靠性和安全性。透過有效的質素風險管理，可以提高技術轉移專案的質素水平，減少糾錯成本，保證技術的順利轉移和實施。
3.1質素風險管理
質素風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質素風險進行辨識、評估、控制、溝通、稽核的系統過程。其一般流程如下，圖2。
風險：危害發生的可能性及其嚴重程度。
風險評估：在一個風險管理過程中用於支持所做的風險決策的組織資訊的系統過程，其包含對危險因素的辨識，對暴露在這些危險因素相關風險的分析、評價。
風險控制：實施風險管理決策的行為。
從流程圖可看出，質素風險管理過程分為：確定事件並啟動風險管理流程→風險評估→風險控制→風險過程結果或輸出→風險回顧。
透過對質素風險進行評估，可以辨識出潛在的問題和風險源，從而采取相應的預防和控制措施，降低質素風險發生的可能性和影響。
3.2技術轉移風險評估
技術轉移風險評估是在藥品技術轉移過程中進行的一項關鍵工作。它旨在辨識、評估和管理技術轉移過程中可能面臨的風險和不確定性因素。透過風險評估，技術轉移團隊可以定量或定性地確定風險的嚴重程度、概率和可能的影響。
3.2.1風險評估考慮因素
技術轉移轉出和接收方需對轉移的新產品和工藝充分溝通討論，並成立技術轉移專案組（詳見4.1）對轉入新產品的生產線，從物料、廠房、設施、器材、人員、法規、檔、生產、實驗室控制、方案裝與標簽等方面存在的風險進行評估，針對存在的問題和風險制訂相應的控制和預防，見表2。
對各環節中的因素進行分析，列出風險評估中發現的風險點，進行逐一辨識，尋找導致風險的直接原因，以及可能的後果進行評估，根據風險等級制定相應的控制措施。技術轉移接收方風險評估結束，由技術轉移風險評估小組起草風險評估報告經相關部門和負責人稽核批準。
3.2.2轉移和接收變異數距分析法
在技術轉移過程中，轉出方和接收方出現的任何差異都可能會給產品的實作帶來潛在的風險，例如，可能延長技術轉移時間、增加技術轉移活動的費用、影響轉移產品的質素等。差距分析是風險評估的一種，透過辨識接收方現有情況與轉出方的技術要求或預期標準之間的差距，並提出相應的控制措施，確保產品引入的過程規範。在制定技術轉移方案之前由轉出方和接收方各領域的主題專家組建差距分析小組開展技術轉移差距分析活動。
差距分析接收方為主，轉出方輔助，從「人、機、料、法、環、測」等方面對於技術轉移過程進行對比分析。
3.3技術轉移風險控制
包括風險降低和接受風險兩個部份，見表4。
3.4風險管理過程輸出/結果
技術轉移小組組長對風險管理過程輸出/結果以及對評估結果與糾正措施進行稽核，確認風險分析與評估的合理性，並經過討論和決策，制定出風險應對的措施和策略，並交由轉移雙方質素部批準實施。
3.5風險評審、回顧
技術轉移小組在實施風險降低措施過程中，有可能將新的風險引入系統，或增加了其他風險發生的可能。因此，在措施實施後須重新進行風險評估和風險回顧，見表5。
4技術轉移實施
技術轉移實施需要有細致的計劃、團隊合作、驗證和監控評估。它是確保技術順利轉移到商業化生產環境的重要步驟，對於保證產品質素和有效至關重要。
4.1技術轉移專案組
技術轉移活動類別多樣。企業內的技術轉移活動，因轉出方和接收方均在該企業的管理體系內，其轉移流程相對可控，技術轉移專案團隊構成關系相對簡單。對於企業間的技術轉移活動，因轉出方和接收方具有不同的質素管理體系、不同的知識背景，甚至是不同的藥政背景，其轉移流程相對復雜，技術轉移專案團隊需要更多的組織和溝通，而且將會面臨更大的挑戰。
管理層
技術轉移專案組在技術轉移專案中以專案團隊的形式出現，任命專案經理。專案經理可由技術轉移部門/公司代表擔任，其可代表各自上層管理者之間的利益，對技術轉移專案進度、完整度、轉移效果、成本預算等專案進行管理和監控。
執行層
基於技術轉移活動存在的復雜性，技術轉移專案執行組由技術轉移所必須的多學科主題專家（SME）組成，專家成員背景知識組成需包含待轉移的產品知識、工藝知識、質素知識及支持轉移所需的知識等。需要註意的是，轉出方和接收方團隊中應設定相應負責人進行協調。技術轉移專案專題專家的職責說明，見表6。
專案團隊成員可以開發裏程碑和專案進度節點，確定技術轉移產品合適的生產批次數與驗收標準、技術轉移檔方案並提供貫穿專案始終的知識轉移活動。
4.2實施過程
技術轉移方案結合WHO、ISPE、PDA技術轉移指南，將技術轉移活動的具體實施可分四大階段：計劃、準備、實施、關閉，每個階段應開展的活動如下所示，見圖3。
4.2.1專案計劃
專案計劃階段，由技術轉移小組編寫技術轉移專案計劃，描述技術轉移的範圍，制定目標與可接受標準，並明確各部門在技術轉移任務中的職責、團隊活動、專案活動的策略、變更控制等內容。
技術轉出方協助接收方對與專案相關的廠房設施、器材能力、產能，人員知識水平、技能等現有資源與成功轉移所需資源及流程之間的差距分析/風險評估，明確接收方的差距/風險。
4.2.2專案準備
根據風險評估和差距分析結果確定總體轉移方案。總體轉移方案應由各子方案組成，主要方案括設施與器材方案，產品工藝方案，清潔工藝方案，分析方法方案等。
依據產品特性、註冊法規要求等編寫檔轉移方案目錄，接收方成員依據轉移檔方案目錄稽核轉出方送出的轉移資料，對檔內容進行初步核對。
準備階段還需要進行物料的準備活動，包括供應商的審計、物料的采購等活動。同時，人員的培訓,設施器材的采購、改造、確認等活動也需要在此階段進行。
4.2.3專案實施
技術轉移實施階段按照前期建立的技術轉移方案進行分析方法轉移、生產工藝轉移以及清潔工藝轉移等活動。需要註意的是，分析方法轉移應在工藝轉移之前，這樣才能保證工藝的轉移過程中對產品進行恰當的檢測。
（1）分析方法轉移
分析方法包括原料、中間體、成品，以及清潔驗證樣品中的檢驗方法等。由雙方分析方法轉移團隊執行轉移。分析方法轉移的實施是按照基於雙方分析檢驗方面的情況進行的風險評估和差距分析所形成的分析方法技術轉移方案執行。可以根據情況采取對比檢測、兩個或多個實驗室進行聯合驗證、再驗證或部份驗證等方式進行轉移。
（2）工藝轉移
工藝轉移可以根據物料、工藝、器材條件等具體情況分析，開展預中試研究（若適用）、中試研究（若適用）、試產研究（若適用）等，工藝驗證是產品生命周期及技術轉移的重要節點，故工藝驗證批次必須成功實施才能確認工藝的有效轉移。關於工藝驗證有以下幾點需重點關註。
①工藝驗證將確認的原輔料、已確認的器材、設施、公用系統、經培訓的人員、生產工藝、控制程式等各種因素組合在一起，證明其能講行重復性的商業化生產；
②實施工藝驗證必須遵循商業化生產的工藝與常規程式，即原輔料、生產環境、生產介質、人員和生產步驟等均應與預期日常生產時的操作相同；
③方案需包括生產條件、可接受標準等內容，還應包括對偏差的處理方法和對不符合數據處理的規定；
④工藝驗證至少連續生產三批成功，需驗證工藝參數範圍和質素數據無明顯波動，產品的質素指標合格以及制定的質素標準合理等。此外，還需評價任何預期之外的觀察結果以及方案中沒有規定的額外數據，討論總結不符合項以及其他相關資訊。
（3）清潔工藝轉移
清潔工藝轉移一般由工藝技術轉移團隊執行。接收方根據轉出方提供的清潔資料，評估預期使用的清潔材料和清潔劑的適用性，有以下可能情況:
①清潔方法適用，生產部組織起草清潔操作規程並對其驗證；
②清潔方法不適用，工藝技術轉移小組結合企業產品、新產品特性等與轉出方進行清潔方法開發，共同重新確定清潔方法，同時進行清潔驗證風險評估、起草驗證方案並實施驗證。
清潔驗證可與工藝驗證同步進行。之後進行產品穩定性考察，完成驗證報告、技術轉移報告。
4.2.4專案關閉
專案的最後階段，需要總結專案的整體工藝概況、中控與產品放行及特征數據、器材列表、關鍵/主要偏差、取得的經驗教訓、技術轉移指標、所有成果、持續監控轉移技術的工藝確認計劃。
5結束語
成功的技術轉移活動必須在法規指南指導下。首先，根據專案特點和實際情況制定專案轉移規劃，建立切實可行的時間線，這是確保技術轉移過程能夠高效率、低成本和符合法規要求的前提。其次，知識管理的理念也是實作成功技術轉移的關鍵要素，在技術轉移專案過程中，有大量的多學科資訊被收集、分析和描述，應該基於團隊和專案情況，設計系統的方式實作轉出方和接收方間資訊的取得、儲存、分析、傳播和轉移等，以確保技術在轉移過程中不會喪失或損害，同時能夠保持工藝的可重復性和產品質素的一致性。最後，質素風險管理也必須貫穿技術轉移的始終。透過對潛在的質素問題和風險進行評估和控制，可以確保技術轉移過程中的每個環節都符合質素標準和法規要求，以保證技術轉移專案的成功實施。
參考文獻
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