超濾在危重患者腎臟替代治療中的套用
河北省胸科醫院重癥醫學科
閆麗靜 崔彤彤 譯 李寧 校
重癥行者轉譯組
Key points
·凈超濾率應根據患者體重( ml/kg/h )而不是絕對容量( ml/h )而定
·在急性腎損傷和腎衰竭的危重癥患者中的流行病學研究表明，與中等凈超濾率相比，過高和過低凈超濾率( UFNET rate )與死亡率增加有關
·在超濾期間，透析中的低血壓在間歇性血液透析和連續腎臟替代治療中都很常見
·在超濾期間，應仔細關註患者的血流動力學，並經常評估終末器官灌註和功能
·需要隨機臨床試驗來確定與緩慢或較快的凈超濾率相比，中等凈超濾率是否與改善患者預後有關
·需要進一步的研究來探討冷卻透析液、鈉建模、遠端缺血預處理和被動透析中運動等幹預措施在危重癥患者超濾過程中器官保護的可行性和有效性
摘要
在重癥少尿性急性腎損傷患者的治療中，液體超負荷的管理是最具挑戰性的問題之一。各種臨床實踐指南均支持在腎替代治療中使用超濾去除液體。然而，超濾也有相當大的風險。來自觀察性研究的新證據表明，在持續腎臟替代治療中，緩慢和快速的凈液體排出率(即凈超濾(UFNET))與中等的超濾率相比，均與死亡率增加有關。此外，高凈超濾UFNET與心律不整的風險增加有關。對接受間歇血液透析治療的腎衰竭患者的實驗研究表明，高凈超濾UFNET也與心臟、大腦、腎臟和腸道的缺血損傷的發生率有關。在密切監測患者血流動力學和體液平衡的情況下，應根據患者體重(毫升/公斤/小時)開具UFNET處方。透析液冷卻和鈉模擬可以防止間歇性血液透析的腎衰竭患者的血流動力學不穩定，並促進大量液體的排出。但是，在接受持續腎臟替代治療的危重患者中，這種策略對器官損傷的影響研究較少。需要進行隨機試驗，以驗證中度凈超濾率UFNET是否與降低血流動力學不穩定、器官損傷和改善預後相關。 超濾，定義為腎臟替代療法(KRT)期間的液體清除，自70多年前血液透析開始以來，一直用於治療急性腎損傷(AKI)和液體超負荷的患者。在危重患者中，一些觀察性研究表明，液體超負荷與發病率和死亡率的增加獨立相關，而體外液體清除與死亡率降低相關。
從概念上講，體液超負荷可定義為患者在等容狀態下總容積的絕對增加或細胞外容積百分比的相對增加。然而，為了操作和流行病學的目的，液體超負荷被定義為總液體攝入量減去總液體輸出的正值。在一些研究中，液體超載被表示為入院時患者體重的百分比。雖然以入院時體重的百分比表示的液體過負荷不能解釋患者發病前的容量狀態或體重，因為這兩者都可能受到潛在疾病(如敗血癥或心力衰竭)的影響，但液體超負荷已被廣泛證實用於預測重癥成人和兒童的死亡風險。根據這一定義，超過三分之二患有AKI的危重成人在KRT開始時已存在液體超負荷。盡管進行了液體清除，但該人群的死亡率仍保持在40%左右。
利尿劑常用於治療少尿型AKI的液體超載。然而，當少尿持續且利尿劑治療無效或患者出現危及生命的並行癥(如肺水腫或嚴重低氧血癥)時，臨床醫生通常會啟動超濾進行容量管理。這一做法得到了國際指南的支持，指南建議在體液、溶質和電解質發生危及生命的變化時，緊急啟動KRT和超濾。在急性腎損傷的危重兒童中，超濾常用於防止液體超載的發展或惡化，並使患者能夠接受藥物、血制品和營養相關的容量變化。然而，超濾的許多方面，如最佳速率、啟動和停止的方式和時機尚不清楚，在臨床實踐中存在很大的差異。
在這篇綜述中，我們描述了連續性KRT (CKRT)中超濾的機制、超濾對心血管生理的影響以及危重患者容量管理的原則。我們還討論了在超濾過程中監測血管內容量的方法;危重患者中AKI或腎衰竭的液體平衡與預後、凈超濾率與預後的關系;以及凈超濾率和器官功能障礙之間的潛在機制。最後，我們強調了不確定性的領域和對未來研究的建議。
超濾機制
體外超濾是指在靜水壓力梯度下，無細胞和膠體的血漿透過生物合成的半透膜，清除低於半透膜截點的水、電解質、小溶質(胺基酸、代謝產物和水溶性維生素)和小蛋白質。在重癥監護病房(ICU)，對於少尿性AKI的危重患者(或非少尿AKI患者，如果尿量不足以防止液體過負荷)、腎衰竭伴有液體負荷過重的患者，超濾可以間斷、連續、單獨或聯合KRT進行。超濾的目標應該是要麽去除水和鹽以糾正細胞外液超載(超濾)，要麽清除中大分子(血液濾過或血液透析)，需要補充液體以維持患者的等容狀態。單獨進行超濾時，血漿流經血液過濾膜，透過對流主動清除液體、被動清除溶質，因此，所產生的超濾液與血漿相比幾乎是等滲的。雖然由於Gibbs-Donnan效應，超濾液和血漿的鈉濃度之間存在細微差異。它們在單純超濾過程中可以忽略不計，對血鈉濃度無明顯影響。然而，當超濾作為血液過濾的一部份進行時，溶質和液體被大量清除。在本質上是血漿交換的過程中，超濾液被部份或完全替換為含有部份(電解質)但不是全部溶質(尿素和肌酐)的液體，從而導致血漿某些溶質的濃度降低(框1)。
在本綜述中，我們使用UFNET來表示在各種形式CKRT過程中，減去用於透析的液體量後，從患者體內排出的凈細胞外液的量。輸註液體主要是晶體液。晶體液的電解質成分接近細胞外液。然而，在間歇性血液透析期間，超濾量相當於機器設定的UFNET。使用CKRT進行超濾時，將雙腔中心靜脈導管插入大靜脈，如上腔靜脈、下腔靜脈、髂外靜脈或髂總靜脈。從靜脈端引流的血液透過體外迴圈，經過超濾後返回患者體內(圖1)。基於濾器特性、生物系統，影響超濾的三個決定因素:跨膜壓力(TMP)、過濾系數(KUF)和血漿膠體滲透壓。
跨膜壓
在透析過程中，當靜水壓力迫使液體透過半透膜時，就會發生超濾，中空纖維膜內的血液側和膜外的透析液側之間產生靜水壓力梯度。這種被稱為跨模壓TMP的壓力梯度是由Starling力決定的，是由血液側的流體靜水壓、超濾液側的流體靜水壓、和血漿膠體滲透壓決定。在體外迴圈中，這種壓力梯度由濾器前血泵和超濾泵產生，前者產生靜水壓力，靜水壓力由於流出管路中血液流動的阻力而增加，後者在超濾室中產生負壓(圖2a,b)。TMP由下式21表示:
其中PPRE為濾器前壓，POUT為濾器後壓，PEFF為廢液管路壓力。
TMP與超濾速率及產生的超濾液量有關，在TMP一定範圍內，超濾速率與TMP存線上性關系。超過這個範圍，超濾速率趨於平穩，這是因為血漿蛋白在濾器半透膜上附著而形成的邊界層(也稱為偽膜)增加了膜的厚度。這種現象，也被稱為濃度極化，這時需要較高的TMP來維持超濾速率，也會使溶質清除率下降。臨床上，TMP經常被用來排除超濾報警。通常，在流出壓力正常的情況下，TMP的逐漸增加表明膜孔堵塞導致濾器阻力的問題。這一問題通常發生在超濾率較高的情況下，半透膜上的孔隙迅速飽和，導致濾器的效率下降。降低超濾率(這會降低血液濾過總量)，或每24-48小時更換一次濾器，或改用連續血液透析，通常能最大限度地減少濾器堵塞。在持續血液透析過程中，TMP的突然上升很可能是由於濾器內的單個纖維的凝血，而不是濾器堵塞。透過檢查濾器的壓降，可以區分凝血和堵塞。通常情況下，凝血與濾器前流入壓力傳感器和濾器後流出壓力傳感器之間的壓力差增加有關，凝血時TMP的增加可以保持恒定的超濾速率。相比之下，堵塞不會導致濾器內部流動阻力的改變，因此與整個濾器的壓降無關。
高TMP，加上高靜脈回流壓力，提示靜脈回流受阻。這一問題可能是由於導管尖端的末端形成血凝塊或導管尖端與血管壁相貼而引起的，可能需要重新定位或更換透析導管。降低總濾過率或使用抗凝藥物進行持續性血液透析，可防止濾器堵塞或血栓形成。
濾過系數
超濾的第二個決定因素是KUF，它表示濾器膜單位壓力和面積下對水的通透性。高KUF表明濾器膜的親水透過性較高。KUF由下式表示:
式中，QUF為超濾率，TMP為跨膜壓，A為膜面積。
由高分子聚合材料制成的非對稱膜，濾過膜具有高滲透性(稱為高通量)和化石相容性。然而，由於膜的堵塞，KUF會隨著時間的推移而下降，並隨著面積的增加而下降。在單純的超濾過程中，溶質透過對流被流動的溶劑清除。因此，超濾液中的溶質濃度基本上等於膜的血液側血漿中的水組分的濃度。然而，超濾液的溶質濃度也依賴於濾過系數，它是超濾液中特定溶質濃度除以血漿中溶質濃度的比值。濾過系數受溶質分子大小、電荷、蛋白質結合率以及膜孔大小和數量的影響。在單純超濾過程中，超濾液主要由水和非蛋白的中小分子溶質透過膜進入超濾空間，而其他大分子(主要是蛋白質和細胞)被膜保留。雖然細胞因子和其他炎癥介質透過對流去除，但這種去除在臨床上並不重要，因為危重患者炎癥介質的生成速率遠遠超過它們的清除速率。
血漿膠體滲透壓
超濾的第三個決定因素是血漿膠體滲透壓，它降低TMP並減少超濾率。當血液透過濾器時，因為超濾，濾器內部發現血液濃縮，血漿蛋白變得更加濃縮，導致血腔室內的滲透壓升高(圖2a)。這一過程導致了反超濾(即液體從透析液側進入血液側)，與超濾相反。然而，滲透壓只是反濾的一個很小組成部份，反濾主要是由跨膜的流體靜壓驅動的。這種反過濾現象在高通量膜上比低通量膜上更容易發生，因為高通量膜的滲透性更高。在連續性KRT中，添加前置換(即在血液到達濾器之前添加置換液)降低了滲透壓，減少了反向過濾，同時也會降低溶質的濃度，因此，在恒定的血流速下會降低溶質清除率。
濾過分數
濾過分數是指從血液中超濾出的液體占血液的百分比。0.30的濾過分數意味著透過濾器的血液中30%的液體被清除。0.25-0.30的濾過分數大約對應於過濾後的血細胞比值0.40 (REFS26,29)。較高的濾後紅細胞壓積往往會降低濾器的壽命，促進血栓形成。此外，高濾過產生的高滲透壓，降低了超濾，而且血漿蛋白的吸附也加速了膜的結塊，堵塞膜孔。濾過分數定義為超濾流速(QUF)與血漿流速(QP)之比，由下式表示
其中，qf為超濾率，QP為血漿流速。
QP的計算公式如下:
其中QB為血流量，Hct為紅細胞壓積，QrPRE為前置換流量
在臨床實踐中，通常可以透過增加血液流速(決定血漿流速)，或者連續靜脈-靜脈血液濾過治療期間增加前置換，或者在連續靜脈-靜脈血液透析濾過、連續血液透析過程中降低超濾率，來保持濾過分數低於30%。
心血管生理學
超濾時，血液紅的水分被清除出體外，此時，細胞內、細胞間隙的水分會流進血管內，導致血管再充盈。這個過程被稱為血管或毛細血管再充盈。超濾過程中的血管再充盈不僅取決於超濾率，還取決於患者容量狀況、血漿滲透壓、毛細血管靜水壓和滲透壓梯度由斯特林力、透析液鈉濃度(持續血液透析或血液透析過濾期間)、輸註膠體液或高滲溶液，個體的體型和毛細血管內皮屏障的性質。當超濾的速度高於血管再充盈的速度時，血管內容量的消耗超過了再充盈的容量，迴圈總量就會減少。因此，會出現低血容量，前負荷和心輸出量降低，低血壓和器官灌註減少。持續血液過濾，規定的超濾率通常超過毛細血管再充盈率，補液被用於防止血容量減少。在這種情況下，UFNET是連續血液過濾過程中總超濾率和補充液之間的差值。
然而，值得註意的是，UFNET的比率並不是迴圈血管內容量的唯一決定因素。血漿中溶質(如尿素)的清除也導致血漿滲透壓降低，促使水分移向組織間或細胞內。有效容量減少，導致血壓下降，而不依賴於UFNET。損害心血管儲備的患者相關的因素，包括各種並行癥(如心衰或糖尿病)和血管舒張性降低(如敗血癥或腎上腺功能不全)，也可能加劇血流動力學不穩定。
在ICU使用的所有KRT模式進行超濾時，都有低血壓的報道。盡管臨床醫生經常使用CKRT治療血流動力學不穩定的患者。但據報道，在治療期間，有19-97%的患者出現低血壓，這種巨大的差異可以用這些研究中透析中低血壓的差異來解釋。在接受間歇血液透析治療的危重患者中，10-70%的患者出現低血壓。UFNET本身對血流動力學不穩定的影響很難精確量化。然而，透析中低血壓是危重患者死亡的獨立預測因子。
使用超濾進行液體管理
在危重患者中，總體血容量狀態和最佳UFNET取決於查體(例如組織水腫)、患者液體平衡(即總液體攝入量減去總液體流失)、體重、血流動力學(平均動脈壓、心率、脈壓或每搏量變化)，器官水腫的證據(如胸片上的肺水腫)和充分的灌註(如毛細血管再充盈)。其他非侵入性方法，如肺超聲和生物阻抗，也可用於診斷和評估液體負荷的嚴重程度。在AKI少尿的危重患者中，超濾可與液體管理結合，以保持精確的液體平衡。使用超濾進行容量管理需要選擇一種模式，如間歇性血液透析、間歇性KRT或CKRT。需要考慮到脫水的量;持續液體管理;血流動力學狀態(即血壓和是否需要升壓藥);脫水速率;患者對液體清除的反應;需要清除的溶質、電解質的糾正或控制尿毒癥;以及特定機構中可用的資源。
2019年，一項多國多中心調查報告稱，超過70%的重癥醫生將CKRT作為危重患者超濾的首選模式。但是，因為各地血濾機器的配備、護理人員的培訓和費用問題，以及缺乏證據表明使用CKRT治療UFNET與改善預後相關，因此CKRT的使用存在很大的地區差異。但一項觀察性研究發現，在危重患者的容量控制方面，CKRT優於間歇性血液透析，可能與連續性超濾超過24小時有關，但沒有隨機試驗顯示CKRT在容量管理方面的優勢。盡管如此，CKRT具有很大的靈活性，能夠支持溶質清除，調節電解質和酸堿平衡，以及液體管理。
值得註意的是，CKRT期間的UFNET率應根據患者體重(ml/kg/h)制定，類似於處方中溶質清除，而不是每小時毫升或絕對容積。使用非基於體重的超濾率方案可能會使患者暴露於高或低的超濾率。高UFNET率與透析低血壓發生率高相關，而低UFNET率則使患者暴露於較長時間的液體超負荷。在CKRT治療期間，1.01-1.75 ml/kg/h的中度UFNET率處方具有理論上的優勢，與更高或更低的UFNET率相比，可能導致並行癥發生率降低(表1)。
使用CKRT精確液體管理，必須了解每小時機器和患者的液體平衡。機器液體平衡計算為每小時透過機器註入的液體量(如置換液、透析液和抗凝劑)與每小時總出量的差值，患者液體平衡計算為每小時患者入量(如血液制品、藥物和營養)和出量(如尿液、引流液和不顯性失水)的差值。機器液體平衡和患者液體平衡可以確定每小時的整體凈平衡量，可基於前一小時機器和患者液體平衡的差異來計算。
每小時設定並調整UFNET速率，以便在接下來的一小時或更長的一段時間(12-24小時)內達到預期的目標，機器-患者液體凈平衡。為了精確調節，需要經常性評估機器-患者液體平衡。如果臨床醫生考慮了機器的輸入和輸出，沒有考慮患者的入量(如靜脈輸液)和出量(如引流液），液體治療是不充分的，患者可能面臨液體超負荷或過多液體流失的風險。在上述的調查中，只有三分之一的重癥監護醫師報告在CKRT期間經常評估液體凈平衡。為提高重癥少尿性AKI患者液體管理護理質素，提出的措施包括:辨識液體負荷≤20%的患者，及時啟動CKRT，量化這些患者達到每日液體平衡目標的頻率，以及將每日處方超濾液>80%作為質素指標。
血流動力學的穩定性通常決定了危重病人使用不飽和脂肪酸的比率，臨床的謹慎是至關重要的。當清除液體時，臨床醫生應監測患者的血流動力學狀態，如果有不耐受的跡象(如減少心排血量、心動過速或需要使用升壓藥維持平均動脈壓)，則應減緩或暫停UFNET。有一些策略，包括透析液冷卻到≤36°C和減緩UFNET的速率，可能有助於降低低血壓和缺血性損傷的風險(框2)。一般而言，對於需要升壓藥維持的血流動力學不穩定的低血容量性休克(例如膿毒性休克或失血性休克)患者，在復蘇階段不應開始使用UFNET。在穩定和降級階段，在仔細監測的情況下，使用低劑量穩定劑量血管加壓藥的患者可以以緩慢的速度開始使用UFNET。然而，在迴圈穩定和降級階段，使用小劑量升壓藥物的患者可以在密切監測下，以緩慢的啟動UFNET。
新的證據表明，在血流動力學不穩定的患者中，更快的UFNET率(CKRT期間>1.75 ml/kg/h)與死亡率增加相關。因此，我們建議危重患者在CKRT期間使用1.01-1.75 ml/kg/h的中度UFNET，直到隨機試驗證實更高的UFNET率的安全性。然而，對於一些患者來說，如那些有危及生命的嚴重左心室衰竭和/或伴有液體超負荷和難治性低氧血癥的急性呼吸窘迫症候群的患者，短期內可能需要較高的UFNET率，應優先使用新的血管加壓藥或增加血管加壓藥劑量，以預防猝死。套用較高的UFNET率，必須以臨床癥狀為指導，包括改善氧合、改善呼吸窘迫和體液平衡。
如果發生血流動力學不穩定或低血壓，應暫時停止補液、鎮靜劑和新藥物，並立即評估低血壓的原因，是否增加鎮靜的劑量，使用新的鎮靜劑導致低血壓，或出血引起的低血壓，及敗血癥或腎上腺功能不全而引起的血管張力下降。如果低血壓持續，根據可能的病因給予補液或血管加壓藥(BOX 3)。一旦患者血流動力學穩定，臨床醫生必須酌情決定重新啟動清除液體的時間。
在接受長期間歇KRT治療的危重患者中進行的一項小型隨機試驗發現，與37℃相比，將透析液溫度降低至35℃與較少的透析中低血壓事件和增加達到規定超濾目標相關。在接受CKRT治療的危重患者中進行的另一項小型試驗發現，在治療前6小時內，將加熱裝置的溫度從38°C降低到36°C與平均動脈壓升高和兒茶酚胺需求降低相關。然而，研究發現超過6小時的血流動力學參數沒有顯著差異。總的來說，這些數據表明，使用透析液冷卻或降低加熱裝置的溫度可能會減少液體去除過程中的血流動力學不穩定性;然而，進一步的研究在危重患者的治療需要CKRT來確認這種方法的安全性和有效性。
另一項降低血液透析期間不良事件發生率的潛在策略是鈉模型。在這種方法中，在間歇性血液透析期間使用較高鈉濃度的透析液，並隨著時間的推移逐漸降低鈉濃度，以避免血漿滲透壓突然降低。一項小型隨機試驗報道，鈉模型可減少血液透析過程中的血流動力學不穩定。然而，其他研究沒有發現這種聯系。鈉模擬在CKRT期間的影響仍未被探索，鈉模擬是否會增加危重患者的總鈉負荷也不清楚。
監測血容量
開發一種準確的血管內容量的臨床評估方法是協助重癥患者超濾期間血流動力學管理的關鍵目標。傳統的血流動力學參數如血壓、中心靜脈壓和肺動脈楔壓對早期血容量變化並不敏感。一些動態參數如脈壓變化、每搏量變化、下腔靜脈塌陷率性和被動擡腿試驗被用來預測容量反應(即預測低血壓患者透過增加心輸出量對容量有反應)，但這些參數存在缺陷。例如，脈壓的變化和每搏量的變化要求病人進行機械通氣，鎮靜，避免自發呼吸，及低潮氣量。下腔靜脈塌陷和被動擡腿試驗是不可行的，因為不能在危重患者中持續進行。此外，這些參數還沒有被證實能夠預測這些患者在脫水過程中的血流動力學不穩定。
危重病人的容量狀態和血流動力學之間的關系是不可預測的。血容量監測可減少腎衰竭患者透析中低血壓的發生，但對急性腎損傷危重患者間歇性血液透析治療後的低血壓防治效果不佳。在血液透析治療期間，門診病人偶爾使用的其他技術，如紅細胞壓積監測，該方法用於確定脫水過程中血容量和氧飽和度的百分比變化，也未在危重患者中得到驗證。
生物阻抗分析是一種非侵入性技術，透過放置在皮膚上的電極測量交流電透過人體的電抗和電阻，從而評估組織的電學特性。生物阻抗值可以繪制在電抗-電阻圖上，從而得出向量長度，這與個體的整體體積狀態有關。機體總水量、細胞外水量和細胞內水量可用生物阻抗法測量。多項研究顯示，在危重患者中使用生物阻抗監測是可行的，生物阻抗評估的液體過載狀態與CKRT治療的危重患者的死亡率有關。然而，一些研究發現重復的生物阻抗測量檢測液體積小於2 l的靈敏度較低。
此外，生物阻抗還沒有與「金標準」的示蹤劑稀釋方法進行比較，以準確評估危重患者的血管內容量狀態，也未被驗證用於指導接受KRT治療的危重患者的液體清除。
另一項有前途的發展技術是外周靜脈分析(PIVA)，它利用外周靜脈波形的頻譜分析來評估血管內容量。該方法透過標準靜脈導管側臂連續測量外周靜脈壓力，然後利用快速傅立葉變換評估波形的振幅。使用一種專有演算法，振幅可以轉化為一種血容量的替代指標，似乎可以用於動物和人類。在對豬失血性休克模型和接受血液透析患者的初步研究中，報告了PIVA值和容量狀態之間的相關性。在人類或豬的研究中，由於血液清除引起的容量變化出現的靜脈波形訊號，早於血壓或脈搏率的變化，這表明靜脈波形訊號比常規生命體征對血容積的變化更敏感。然而，PIVA尚未在危重患者中進行評估，在嚴重液體超載的患者中獲得外周靜脈通路並不總是可行的。
液體平衡和預後
幾項探討液體平衡與危重患者預後之間關系的觀察性研究發現：與死亡患者相比，存活患者排出的液體量更多、每日液體負平衡更大。例如，在一項研究正常vs高水平腎臟替代治療與嚴重AKI患者臨床結局的隨機評價試驗的二次分析中，存活患者每日液體平衡為- 234ml，而死亡患者每日液體平衡為+ 560ml。此外，平均每日液體量負平衡與死亡風險降低、非透析及非住院天數增加獨立相關。在另一項研究中，觀察了改良急性腎臟疾病護理計劃(PICARD)佇列中液體超負荷均＞10％的危重AKI患者，發現在采用UFNET治療後，存活患者比死亡患者在KRT開始時有更少的液體積聚。一些觀察性研究還發現，在危重癥患兒中，早期使用超濾以防止液體超負荷可降低死亡風險。
基於這些觀察性研究數據，急性疾病質素倡議(ADQI)建議有嚴重液體超負荷風險的患者早期啟動超濾，以防止液體超負荷進一步惡化，同時可以給成人和兒童提供與藥物、血液制品和營養相關的液體管理。然而，觀察性研究可能會被以下事實所混淆：液體只能在能夠耐受液體清除的患者中清除。因此，可能是液體清除的耐受性和調節體液穩態的能力與較好的治療效果有關，而不是液體清除本身。這表明液體清除和隨之產生的液體負平衡是更大生理儲備的標誌。據我們所知，到目前為止能夠確定液體清除與危重患者生存之間的因果關系的隨機臨床試驗尚未進行。
凈超濾率和預後
來自觀察性研究的新證據表明，凈超濾率和與危重患者死亡率之間存在「J」型關聯。在一項單中心回顧性研究中，我們調查了1075例接受間歇性血液透析和/或CKRT治療的危重AKI患者，且液體負荷>體重5%，觀察UFNET率與1年死亡率的關系。UFNET率是指從開始CKRT或間歇性血液透析治療到結束ICU住院期間，根據患者入院時體重調整的每日液體凈清除量。在校正混雜因素後的整個研究佇列中，相較UF＞25 ml/kg/d的患者而言，UF≤20 ml/kg/d的患者死亡率更高。此外，在接受CKRT治療的患者中，UFNET率<0.5 ml/kg/h的患者比UFNET率>1.0 ml/kg/h患者的死亡率更高。另一項納入1398例接受CKRT治療的AKI患者的研究發現，UFNET率<35 ml/kg/d的患者比≥35 ml/kg/d的患者30天死亡率更高。這些發現均表明，較低的UFNET率與死亡風險增加有關。
在RENAL佇列的二次分析中，我們研究了1434例接受CKRT治療的危重AKI患者UFNET率與經風險調整後的90天死亡率之間的關系。UFNET率定義為根據患者體重調整後每小時排出的液體量。我們比較了三組患者的UFNET率，發現與1.01 - 1.75ml/kg/h或<1.01 ml/kg/h的UFNET率相比，UFNET率>1.75ml/kg/h與風險校正後較低的90天生存率相關(即較高的死亡率)。UFNET率為1.01 - 1.75 ml / kg / h與UFNET率< 1.01 ml / kg / h的患者90天生存率無顯著性差異。然而，當我們將UFNET率作為一個連續變量進行分析時，發現其與90天死亡率之間存在J型關系(圖3)。在本研究中，UFNET率每增加0.5 ml/kg/h，死亡率就會增加7%。此外，在UFNET率> 1.75 ml/kg/h的患者中心律不整的發生率最高，但這種相關性無統計學意義。
另一項研究調查了347名患者的早期UFNET率(定義為CKRT前48小時內的UFNET率)與死亡率之間的關系，發現與早期高的UFNET率（>1.75 ml/kg/h）與低UFNET率（<1.01 ml/kg/h）相比，28天死亡率增加。進一步的分析表明，在該佇列中，早期的高UFNET率（>1.75 ml/kg/h）與死亡率有直接的因果關系，而不是透過體液平衡或血流動力學不穩定引起的。
在接受間歇性血液透析治療的腎衰竭患者中進行的幾項觀察性研究也發現，較高的超濾率與死亡率增加有關。基於這些研究，美國醫療保險和醫療補助服務中心提出，在接受血液透析治療的腎衰竭患者中，超濾率應限制在<13ml/kg/h。然而，在腎衰竭患者中建立超濾率和臨床預後之間因果關系的隨機試驗尚未進行。
值得註意的是，接受CKRT治療的危重患者與死亡率相關的UFNET率(>1.75 ml/kg/h)明顯低於接受間歇性血液透析治療的腎衰竭患者與死亡率相關的UFNET率(>13 ml/kg/h)。這一差異可能是由於危重患者對低血壓和缺血性器官損傷的易感性增加，與非危重癥腎衰竭患者相比，UFNET率相對較低。然而，在觀察性研究中，無法排除諸如清除液體的臨床指征、臨床醫生清除液體的做法的差異以及清除液體開始和停止的時間等不可測量因素的混雜。因此，需要在接受CKRT治療的危重患者中進行隨機臨床試驗來證實這些發現。
超濾和器官功能障礙
新的臨床證據表明，危重患者的超濾與新器官功能障礙的發展之間存在關聯。一項對11名接受血液透析、超濾率為5±3ml /kg/h的AKI危重患者進行的研究發現，局部、節段和整體左心室收縮力的急性惡化，心臟損傷生物標記物升高提示心肌缺血，此時平均動脈壓無明顯變化。另一項針對接受CKRT治療患者的研究發現，11例患者中有10例出現了新的局部心肌頓抑，其中8例患者在CRRT開始後4 h內出現，但血流動力學穩定。心肌頓抑發生在基線心功能保留或受損的患者中，其中7例患者死亡。重要的是，盡管中位超濾率為1.1 ml/kg/h，且患者血流動力學穩定，但仍發生了心肌頓抑。然而值得註意的是，本研究中有7例患者出現感染性休克，因為此前已有報道在感染性休克最初24-48小時內會出現整體心功能障礙。在危重患者中，與間歇性血液透析相關的心功能不全相比，CKRT相關的心功能不全的風險是否更低和/或更輕尚未可知。
血液透析治療腎衰竭患者的一些機制研究表明，較高的超濾率可能與透析低血壓、微迴圈血流量減少和心臟、大腦、腎臟以及胃腸道低灌註的風險增加有關。較高的超濾率也與更低的上腔靜脈血氧飽和度有關，這表明低氧輸送和相對較高的組織耗氧量之間存在不匹配。超濾量和透析中低血壓與心肌頓抑、心律不整和死亡風險增加獨立相關。此外，高絕對超濾量和高超濾率都與全腦血流量下降、腦白質改變和認知功能障礙有關。較高的超濾率也與殘余腎臟功能的喪失有關。多項研究發現在血液透析超濾過程中出現了肝-內臟血管收縮和內臟灌註減少。在血液透析和超濾啟動後，慢性腎病患者由於內臟血流減少和腸缺血，迴圈內毒素水平顯著增加。這些結果表明，超濾的啟動和超濾率增加都與器官灌註減少和多系統缺血器官損傷有關。
然而，新的證據表明，灌註以外的因素也可能與非超濾血液透析治療的腎衰竭患者的器官功能障礙有關。這些因素可能包括透析過程中電解質的變化、酸堿的變化、化石相容性反應、氧化應激和影響器官功能的炎癥細胞因子。因此，疊加超濾有可能加劇這些因素導致多系統器官功能障礙。接受CKRT的危重患者是否比接受間歇性血液透析的患者因超濾導致的多系統器官損傷更輕尚未可知。
未來研究
目前尚未開展隨機試驗來證實超濾是否與發生AKI和液體超負荷的危重患者的死亡率降低相關。盡管隨機分配患者進行液體清除和不進行液體清除可能不可行，但未來應該研究不同速率的UFNET對器官功能和患者結局的影響。許多臨床醫生贊成危重患者應早期開始超濾，盡管很少有證據表明這種方法與改善預後有關。在幾項研究啟動KRT時機的隨機試驗中，液體超負荷是晚期啟動組患者啟動KRT的主要原因。然而，這些試驗都沒有研究超濾開始的時間，也沒有報道幹預結束時的容量狀態。因此，需要進行臨床試驗來確定超濾開始和停止的最佳時機，以及在成人和兒童中預先使用超濾來防止液體超負荷的進展，能否改善預後。
對於門診腎衰竭患者，有設定超濾率和管理透析中並行癥的方案，但對於危重患者卻沒有這樣的方案。許多重癥醫學科醫生認為超濾方案是有益的，但與個體化超濾方法相比，基於方案的超濾是否會改善預後尚不確定。同樣，也應該研究用於超濾的最佳模式。也需要有能夠準確、連續地評估血管內容量的監測技術。盡管生物阻抗和外周靜脈分析等新興技術很有前景，但基於這些方法的UFNET率的滴定是否與預後改善有關，還有待評估。此外，還需要研究在不去除溶質的情況下先進行單純超濾，然後再聯合透析和超濾的序貫方法是否與改善預後有關。單純超濾已被證明可以保留腎衰竭患者的血漿容量，這是由於快速上升的膠體滲透壓介導的血漿再充盈率導致的。但這種序貫方法是否可以減少危重癥患者透析中的低血壓發生尚不清楚。
此外，應優先進行機制研究，以了解UFNET率和透析與器官功能障礙的關系，並確定透析中器官損傷的潛在可改變成分。預防透析相關損傷的方法，如透析液降溫、遠端缺血預處理、鈉建模、透析中運動等，均取得了較好的效果。然而，它們對危重病人的影響還不確定。在未來，機制研究的結果和人工智能方法的使用可能有助於危重癥患者UFNET的精確和個體化滴定。
結論
盡管在危重患者中廣泛使用超濾治療液體負荷過重，但UFNET率與患者預後之間關系的機制尚不清楚。越來越多的證據表明，較高的UFNET率與缺血器官損傷和死亡有關，而較低的UFNET率使患者長期暴露於液體超負荷環境，與危重癥患者的死亡有關。迫切需要隨機試驗來確定最佳UFNET率，用於改善以患者為中心的臨床結果。此外，進一步的研究應側重於幹預措施，以降低與UFNET相關的風險。
