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整理：柴柴
蕁麻疹是一種臨床常見的免疫相關性皮膚病，主要臨床癥狀是大小不等的風團伴瘙癢，部份患者伴有血管性水腫。慢性蕁麻疹表現為風團每天發作或間歇發作，持續時間＞6周，並無特定誘因。國內外醫者對於慢性蕁麻疹的診治，仍在不停探索中。
2024年6月13至16日，中華醫學會第二十九次全國皮膚性病學術年會在山東省青島市順利召開。來自 重慶醫科大學附屬第三醫院郝飛教授以【慢性蕁麻疹：從表型到內表型】 為題，為廣大皮膚病學者奉獻一場精彩紛呈的學術盛宴。醫學界報道組奔赴現場，整理相關真知灼見如下，以饗讀者。
郝飛教授指出： 「當前生物治療時代已經到來，我們僅僅從表型認識蕁麻疹是不夠的，需要從內表型去探討疾病的本質和治療的選擇。」
定義：什麽是慢性蕁麻疹表型與內表型？
會議伊始，郝飛教授特意點出了幾個基礎概念，幫助理解慢性蕁麻疹。
➤ 內表型： 在細胞和分子水平依據獨特的病理生理對一組亞型進行分類。
蕁麻疹臨床癥狀表型的基本特征，主要分為以下三種：僅風團（最常見）、風團加血管性水腫、僅血管性水腫（最少見）。相關文獻表明，伴有風團（皮疹）的血管性水腫是急性或慢性蕁麻疹的標誌，具有自發性和誘發性；無風團的血管性水腫仍可能出現在蕁麻疹患者中 [1] 。慢性蕁麻疹的臨床類別多種多樣，目前，對於慢性蕁麻疹臨床分類表型，主要有以下分類方案 [2]
圖1 慢性蕁麻疹臨床分類表型
[2]
目前常見的慢性誘導性蕁麻疹的表型有人工蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹，接觸性蕁麻疹、震動性血管性水腫、延遲壓力性蕁麻疹、水源性蕁麻疹、日光性蕁麻疹較為少見。
此外，不同誘導性蕁麻疹的亞表型，也需要引起註意（表1）。
表1 兩種慢性誘導性蕁麻疹的亞表型
抗組織胺藥是慢性蕁麻疹的常用治療藥物，使用後大致出現三種結果
[4]
：常規劑量即有效（50%-60%）、增加劑量即有效（10%-20%）、任何劑量都無效（20%-40%）。一項前瞻性研究評估了不同劑量的抗組織胺藥物治療不同類別的慢性蕁麻疹的療效性和安全性
[5]
。研究結果表明，當每日服用10mg依巴斯汀時，有140名患者（76.50%）獲得顯著療效；當劑量增加至每日20mg、40mg時，分別有27名患者（14.75%）、13名患者（占7.10%）獲得療效；有3名患者（占1.64%）的治療效果不明顯。
圖2 不同類別蕁麻疹對不同劑量抗組織胺藥治療反應
[5]
不同類別的蕁麻疹在不同劑量下的療效無顯著性差異（p>0.05）。不同劑量的依巴斯汀口幹程度評分之間沒有顯著差異，嗜睡、疲倦和頭痛等不良反應結果相似（p>0.05）。
溯源：為什麽抗組織胺藥治療無效？
為什麽抗組織胺藥對蕁麻疹無效？是抗組織胺藥本身的問題，還是臨床診斷有誤？是因為蕁麻疹發病機制的復雜？還是存在其他特殊的原因？
按抗組織胺藥敏感性分類，慢性自發性蕁麻疹（CSU）可分為抗組織胺藥敏感（70%-80%）和抗組織胺藥耐藥（20%-30%）。
要回答抗組織胺藥耐藥的問題，我們需要認識到這個要點： 蕁麻疹體現了體內炎癥因子表達的多樣性。 一方面，多種炎癥因子與慢性蕁麻疹病情輕重成平行關系；伴隨自體血清皮膚試驗（ASST）陽性及過敏原陽性，其炎癥因子表達水平具有明顯的差異 [6] 。蕁麻疹是一種由肥大細胞驅動的病譜性炎癥性疾病，與各種炎性介質息息相關。
圖3 蕁麻疹機制及表現
不同類別的蕁麻疹前炎癥介質/因子不盡相同（表2）。
表2 不同類別的蕁麻疹前炎癥介質/因子
2023年，郝飛教授團隊發表的一篇研究為CSU的發病機制提供了新的見解，並提示TNF、NF-κB、JAK-STAT、IL-6、TLR-4、ICAM-1和PTGS-2可能是新的CSU治療的候選靶點
[7]
。
策略：從表型到內表型的慢性蕁麻疹治療建議
臨床上，應依據慢性蕁麻疹不同表型與內表型，選擇不同的治療策略。從 細胞因子水平內表型 看，慢性蕁麻疹可分為 組織胺依賴性炎癥和非組織胺依賴性炎癥。
針對慢性蕁麻疹常規抗組織胺治療反應差的問題，中國指南推薦意見如下。
■更換抗組織胺藥
此類藥物需要有鮮明特點的抗炎作用，以奧洛他定為例，其具有多重作用機制 [8] 。■強效、非競爭性、選擇性H1受體拮抗作用。
■穩定肥大細胞膜減少組織胺釋放。
■抗炎：減少嗜酸性球浸潤，抑制多種炎性介質釋放。相關研究表明，奧洛他定具有顯著降低白介素-31（IL-31）的產生。
■抑制神經肽如P物質的釋放。
■ 增加抗組織胺藥劑量
相關研究表明，與酮替芬相比，奧洛他定溫浴10分鐘後即可顯著抑制嗜中性球白三烯B4的釋放，且成劑量依賴性 [9] 。
圖4 奧洛他定具有劑量依賴性抗炎作用
如出現抗組織胺藥治療無效，又可分為 IgE依賴性內表型和非IgE依賴性內表型。
■ IgE依賴性內表型
肥大細胞啟用並釋放炎癥介質是蕁麻疹發病的中心環節，lgE是介導免疫途徑活化肥大細胞的重要分子，其與lgE的高親和力受體結合後啟用肥大細胞是蕁麻疹發生的重要機制。
奧馬珠單抗是一種重組人源化抗lgE單複制抗體，其對蕁麻疹的作用機制為 阻斷lgE與肥大細胞高親和力受體結合 [10] 。從細胞水平內表型看，慢性蕁麻疹表現為 組織中炎癥細胞浸潤模式。主要與嗜酸性球、淋巴細胞、嗜中性球相關。從血管受累程度內表型 看，慢性蕁麻疹又可分為非血管性炎癥（可予以抗炎治療+穩定肥大細胞治療）和 血管性炎癥 （予以抗炎治療）。
環孢素可以抑制輔助性T細胞的活化和增殖，減少相關細胞因子如IL-4等的產生，從而減輕免疫反應緩解患者癥狀。同時，它還可以抑制肥大細胞和嗜鹼性球的脫顆粒反應，降低炎癥介質的釋放，從而控制風團、瘙癢等癥狀。此外，環孢素可能對免疫細胞的調節和免疫平衡的恢復有一定作用 [11] 。郝飛教授指出：「對於對奧馬珠單抗反應不足的成年慢性蕁麻疹患者，單獨使用環孢素可以有效地控制蕁麻疹。」
圖5 慢性蕁麻疹治療策略
當前在CSU中可以預測治療反應和改善疾病管理的潛在生物標誌物，主要包括 抗組織胺藥、奧馬珠單抗、環孢素 三類藥物方向 [12] ，具體的參照及升降台階條件如圖6。
圖6 慢性蕁麻疹處理策略
