呼吸機相關性肺炎（VAP）與死亡率增加、住院時間延長、過度使用抗生素有密切的關系。近日，發表在 the lancet 上的一篇文章透過研究個人化短期套用抗生素治療 VAP 對比常規套用抗生素的效果，顯示與常規套用抗生素治療相比，個人化短期套用抗生素顯示非劣效性，表明在治療 VAP 時我們可以適當減少抗生素持續時間。
研究背景
呼吸機相關性肺炎（VAP）是重癥監護弓境中最常見的醫院獲得性感染，死亡率超過 30%。VAP 除與死亡率增加有關外，與住院時間延長，抗生素過度使用、抗菌素耐藥性增加等關系密切。現有診斷標準特異性低，呼吸道微生物培養無法區分定植細菌和真正的細菌病原體，在 VAP 的治療中需要長期、大量使用廣譜抗生素，抗生素相關不良反應增加。
歐美地區的指南建議對 VAP 進行固定的 7～8 d 的抗生素治療，並根據臨床改善可能縮短或更長的持續時間，但沒有明確哪類患者可以縮短抗生素治療時間，且對於細菌培養陰性的 VAP 患者的抗生素持續時間也沒有說明。
歐美指南參考的 3 項臨床試驗來自於高收入國家，但因為感染預防和控制水平以及抗生素管理政策不同，VAP 更容易發生在中低收入國家。針對 VAP 患者的抗生素治療方案，該研究團隊進行了一項多中心、隨機化、非盲、非劣效性的 4 期臨床研究。
研究方法
納入標準：
參與者為尼泊爾、新加坡和泰國的六家醫院的 39 個重癥監護室的成年人（年齡 ≥ 18 歲）。須符合以下條件：
1. 與肺炎相一致的呼吸道體征和癥狀；
2. 機械通氣 48 小時或更長時間；
3. 出現新的影像學變化。
排除標準：
1. 序貫器官衰竭評估 (SOFA) 評分＞11 分（院內死亡率超過 80%），生存可能性較低的患者；
2. 存在免疫缺陷（HIV 合並 CD4 < 200 細胞/mm³，套用糖皮質激素 ＞ 0.5 mg/kg/天，持續 30 d 以上，近 3 個月接受化療，既往曾行實體器官或造血幹細胞移植）；
3. 需要抗生素治療超過 7 d 的並行感染（不包括抗結核治療、抗真菌藥物以及用於長期抑制慢性感染或慢性阻塞性肺病的抗生素）。
研究流程
參與者登記後，每天審查參與者的健康情況以停止使用抗生素。這些標準包括：
1. 體溫低於 38.3°C（核心體溫口服或直腸）或低於 38.0°C（腋窩）48 h；
2. 血流動力學穩定性（在無正性肌力藥支持下收縮壓 ≥ 90 mm Hg)。
當滿足這些健康標準時，我們將參與者隨機分配到
短期個體化組
（≤ 7 d 的治療，短至 3～5 d）或
常規治療
組
（≥ 8 d 的治療，精確的持續時間由主要臨床醫生確定）。
其中隨機分配到短期個人化組的參與者，如果呼吸道培養呈陰性，最早在第 3 天停用所有抗生素，如果呼吸道培養呈陽性，最早在第 5 d 停用，但均在開始治療 VAP 的 7 d 內停用。在使用抗生素期間每天對兩組參與者進行跟蹤調查，在繼續住院期間每周進行調查。出院後，在入組後第 28 d 和第 60 d 進行兩次後續存取。
抗生素選擇：
抗生素根據細菌培養結果進行選擇，對於細菌培養陽性的參與者，從選用的抗生素可以覆蓋病原體的第一天開始計算治療天數。對於細菌培養陰性的參與者，經驗性抗生素的選擇取決於當地地區的指南。
試驗結局：
主要結局是入組後 60 d 內死亡或肺炎復發的綜合終點。次要結局是呼吸機相關事件、機械通氣時間、住院時間 (包括 ICU 住院時間)、住院期間使用抗生素的總時間、再次進入 ICU、隨機分組後出現血流感染，住院期間獲得多重耐藥感染或定植。
研究結果
在 2018 年 5 月 25 日至 2022 年 12 月 16 日期間，461 名參與者（圖 1）被納入研究並隨機分配到短期個體化治療組（n = 232）或常規治療組（n = 229），其中 1 名參與者結束短期個體化治療組。對 460 名參與者完成了 60 天隨訪。其中 25 名參與者被排除，最終納入符合方案（PP）人群為 435 人（95%，其中短期個體化組 211 人，常規治療組 224 人）其中。
圖 1. 流程圖
納入研究的參與者的中位年齡為 64 歲（表 1），181 名（39%）為女性。大多數參與者來自泰國（371 名，81%）。VAP 癥狀出現前機械通氣持續時間的中位數為 14 天（10～22 天）。
表 1. 參與者的特征
短期個體化治療組 VAP 首次發作的中位抗生素治療持續時間為 6 d（IQR 5-7 d）（圖 2），常規治療組為 14 d（10～21d）。短期個體化治療組 231 名參與者中有 72 人（31%）在 5 天內重新開始抗生素治療。在抗生素選擇方面，460 名參與者中有 215 人（47%）接受了聯合抗生素治療。耐碳青黴烯類革蘭氏陰性桿菌最常見的抗生素方案是以多粘菌素或多粘菌素 B 的為基礎的聯合用藥（短療程組 76 例中有 31 例 [41%]，常規護理組 65 例中有 32 例 [49%]）。
圖 2. 各組抗生素使用持續時間
在意向治療（ITT）人群的分析中，短期個體化治療組 231 名參與者中有 95 人（41%）和常規治療組 229 名參與者中的 100 人（44%），在入組 60 天內達到了死亡或肺炎復發的復合終點的主要結果。在 PP 的人群分析中，短期個體化治療組 211 名參與者中有 87 人（41%）和常規治療組 224 名參與者中的 99 人（44%）達到主要結果。調整後的 ITT 分析和 PP 人群的分析顯示出相似的效果。所有四項分析都符合非劣效性，即 95% 置信區間的上限小於 12%（表 2，圖 3）。在三個國家中，兩組之間的主要結局發生率接近。
表 2. 主要結果
圖 3. 主要結果
透過 ITT 分析，在革蘭氏陰性非發酵桿菌參與者、碳青黴烯耐藥性的革蘭氏陰性桿菌的參與者和培養物陽性與培養物陰性 VAP 的亞組分析中，常規治療組和短期個體化治療組的主要結局均
未見明顯差
異
。
在 60 天的隨訪期內，460 名參與者中有 169 人死亡，短期個體化治療組 231 人中有 81 人死亡，常規治療組 229 人中有 88 人死亡。短期個體化治療將住院期間的總體平均抗生素治療天數減少了
5.2 天
。短期個體化治療組（17/211，8%）較常規治療組（86/224，38%）出現抗生素副作用的患者
比例更低
。抗生素主要副作用是急性腎損傷（表 3），短期個體化治療組發生 11 例，常規治療組發生 79 例。兩組患者在醫院和重癥監護室的住院時間、再次入院和繼發性血流感染等方面沒有明顯差異。
表 3. 各分組次要結果及副作用
討論
在成年 VAP 患者中，基於臨床反應（即發燒消退和血流動力學穩定性）的短期抗生素治療，在 60 天內死亡率和肺炎復發的主要結局方面並不劣於常規治療，並減少了抗生素副作用。
在耐碳青黴烯類革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陰性非發酵桿菌相關的 VAP 患者中短期治療與常規治療相似，主要結果沒有重大差異。在這項研究中，全因死亡率為 37%，肺炎死亡率為 12%。這些與 VAP 危重患者的全球估計值一致。
該試驗中發現是，常規抗生素治療持續時間（中位數為 14 天）比大多數當前指南建議的 7~8 天更長。這表明臨床工作中 VAP 的抗生素治療往往會延長，尤其是在革蘭氏陰性非發酵菌和耐碳青黴烯類革蘭氏陰性桿菌相關治療時。
與標準的 15 天療程相比，短期抗生素治療沒有表現出非劣效性
。
提供了支持短期抗生素治療耐多藥和革蘭氏陰性細菌 VAP 的證據
。
這次試驗提供了一套簡單且可重復的臨床標準來確定 VAP 患者的抗生素治療時間，透過患者的體溫及血壓情況調整抗生素治療時間。
在中低收入國家，耐碳青黴烯類的革蘭氏陰性桿菌導致的 VAP 的高比例與大量使用抗生素有關。特別是在治療時使用與腎損傷有關的多粘菌素或多粘菌素 B、β-內醯胺類藥物 (包括碳青黴烯類) 和胺基糖苷類藥物治療，在這種情況下減少抗生素使用可能會降低 VAP 及多種耐藥菌的發生率。
本研究的局限性
1. 大多數參與者來自泰國（81%）。每個國家的樣本量較小，計劃中沒有預先對每個國家進行統計測試。
2. 縮短抗生素治療時間的旨在降低細菌的耐藥性，但沒有跟同單位的其他監護室的樣本相對比，了解目前的流行菌株及耐藥情況。減少抗生素治療時間對重癥監護病房抗菌素耐藥性的總體影響可能取決於目前流行細菌，使用的抗生素類別以及限制傳播的預防控制政策。
3. 當短期治療效果較差時，不堅持分配組的抗生素治療時間可能會增加得出非劣效性的可能性。但此研究中不依從性保持在較低水平，我們對治療意向和治療方案的人群使用了調整和未調整的分析來確定非劣效性。
小結
在 VAP 治療時，基於臨床反應的短期個人化抗生素治療並不劣於常規治療。而且多重耐藥菌導致的死亡率和肺炎復發率沒有增加。因此在 VAP 治療中可以套用短期抗生素治療策略。
專家精彩點評
VAP 的治療是臨床上非常棘手的問題，費用高，預後差，不良反應多。其中藥物套用中最為糾結的是抗生素的 " 合理 " 使用，首先初始抗生素的選擇最好是重拳出擊，盡可能準、狠的打擊對手，盡可能覆蓋到可能的病原菌，這就不可避免的需要聯合使用多種抗生素。
然而，多種抗生素的使用，以及隨著抗生素時間的延長，又篩選出，培養出更多的多重耐藥菌，且抗生素的不良反應日益凸顯，因此，VAP 在強呼叫藥準確的同時，又要盡量避免過度治療（避免使用不必要的抗生素，避免長期使用抗生素）。尋求兩者之間的最佳平衡點是臨床醫生的不懈追求的目標。柳葉刀的這篇文章給我們臨床工作予以提示，個體化短期使用抗生素與常規治療相比，具有非劣效性，且抗生素相關不良反應更低，對於指導 VAP 的臨床實踐具有重要參考價值。
參考文獻：
Mo Y, Booraphun S, Li AY, Domthong P, Kayastha G, Lau YH, Chetchotisakd P, Limmathurotsakul D, Tambyah PA, Cooper BS; REGARD-VAP investigators. Individualised, short-course antibiotic treatment versus usual long-course treatment for ventilator-associated pneumonia (REGARD-VAP): a multicentre, individually randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet Respir Med. 2024 Jan 22:S2213-2600(23)00418-6.
